Хемотаксические молекулы стимулируют лейкоциты к миграции и определяют ее направление
Интегрины, с помощью которых лейкоциты проникают сквозь эндотелий, присутствуют на клеточной поверхности или, прежде чем попасть на нее, сохраняются во внутриклеточных гранулах; при этом большинство из них неактивно и для функционирования нуждается в исходящем от эндотелия сигнале активации. Сигнальные молекулы могут быть продуктами самого эндотелия или осевшими на нем пептидами, которые выделяет подлежащая ткань. Многие из сигнальных молекул обладают также хемотаксическими свойствами; в том числе это С5а, лейкотриен-В4 и разнообразные низкомолекулярные цитокины, получившие общее название "хемокины".
Хемотаксическую активность клеток следует отличать от хемокинетическон: хемотаксис - это направленная миграция клеток по градиенту концентрации хемотаксических молекул, а хемокинез - беспорядочное перемещение клеток. В основе направленной миграции лежит способность клетки отвечать на градиент концентрации хемотаксического медиатора при величине этого градиента между ее ведущим и концевым полюсами не менее 0,1%. Хсмокинез связан с усилением общей подвижности клеток под действием того или иного медиатора, например гистамина.
Хемокины Это группа хемотаксических гепарин-связывающих молекул, в которую входят не менее 25 низкомолекулярных цитокинов, в частности ИЛ-8 и RANTES. Хемокины высвобождаются в очаге воспаления и могут связываться на поверхности эндотелия, взаимодействуя с сульфатными группами присутствующего на нем гепарина. Многие из этих цитокинов связывает также антиген DARC - групповой антиген крови системы Даффи. избирательно экспрессируемый на эндотелии венул. Связанные с поверхностью эндотелия хемокины могут вызывать повышение авидности интегринов на лейкоцитах в фазе "краевого стояния", остановленных при участии селектинов. Большинство хемокинов синтезируется лейкоцитами, однако ИЛ-8 и хемотаксический для макрофагов белок 1 продуцирует, например, культура клеток эндотелия, причем активация этих клеток цитокинами, способствующими развитию воспаления, усиливает синтез. Хемокины и другие хемотаксические молекулы, рассматриваемые ниже, воздействуют на клетки посредством "змеевидных" рецепторов, обладающих семью трансмембранными сегментами. Различные змеевидные рецепторы избирательно распределены среди отдельных популяций лейкоцитов, чем отчасти можно объяснить избирательность действия различных хемокинов, например тот факт, что макрофагальный воспалительный белок 1в. Эти клетки имеют рецепторы для пептидов, блокированных на Н-конце формилметионнном, в частности рецептор, связывающий трипептид. Поскольку при трансляции всех белков у прокариот в отличие от эукариот иниииаторной аминокислотой служит метионин, он и выполняет роль простого специфического сигнала присутствия бактерий, по направлению к которым должны устремиться фагоциты. Нейтрофилы и макрофаги имеют также рецепторы для С5а и лейкотриена В4. Оба эти хемоаттрактанта образуются в очаге воспаления: С5а - в результате активации комплемента, лейкотриен LTB4 - при активации разнообразных клеток, чаше всего макрофагов и тучных. Кроме того, хемотаксис фагоцитов вызывают молекулы, образуемые системой свертывания крови, прежде всего фибриновый пептид В и тромбин.
Клетки, прибывшие в очаг воспаления первыми, способны в результате активации вызвать следующую волну лейкоцитарной миграции. Так, активированные моноциты выделяют ИЛ-8, который может вызвать хемотаксис нейтрофилов и базофилов. Подобно этому, активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена В4.
Воспаление - это реакция организма на внедрение инфицирующего агента, введение антигена или физическое повреждение тканей. Помимо усиления клеточной миграции, описанного выше, воспаление вызывает приток различных растворимых молекул из плазмы крови. В противоположность лейкоцитам, которые мигрируют через эндотелий венул, молекулы плазмы крови попадают в воспалительный экссудат главным образом из капилляров, где кровяное давление выше. Этот процесс обеспечивается двумя механизмами:
• усилением кровенаполнения капилляров в области воспаления и
• увеличением проницаемости капилляров. Проницаемость капилляров повышается вследствие втягивания клеток эндотелия и, возможно, также усиления транспорта везикул сквозь эндотелий. Это обеспечивает поступление в очаг воспаления более крупных молекул, чем те, которые обычно могут проникать сквозь эпителий. Таким образом в очаг воспаления поступают антитела, компоненты комплемента и другие ферментные системы плазмы крови.
Воспаление регулируется хемокинами, ферментными системами плазмы, цитокинами, а также продуктами метаболизма тучных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов
Развитие воспалительного процесса происходит при участии 1) хемокинов,
2) продуктов активации ферментных систем плазмы и 3) вазоактивных медиаторов, выделяемых лейкоцитами. Воспалительные реакции разного типа регулируются различными медиаторами. Немедленный ответ зависит от быстродействующих вазоактивных аминов и продуктов кининовой системы. Позднее привлечение и активация лейкоцитов происходят под действием вновь синтезированных медиаторов, таких как лейкотриены.
Достигая очага инфекции или воспаления, лейкоциты ранней волны миграции выделяют медиаторы, которые обеспечивают дальнейшее накопление и активацию клеток. Однако роль главного регулятора воспалительных реакций, инициированных иммунной системой, как и иммунного ответа вообще, принадлежит самому антигену. Поэтому очаг хронической инфекции или аутоиммунных реакций существенно отличается по клеточному составу инфильтрата от очагов воспаления, быстро освобождаемых от антигена.
Ферментные системы плазмы Существенная роль в гемостазе и регуляции воспаления принадлежит четырем главным ферментным системам плазмы крови: системе свертывания, системе фибринолиза, системе кининов и системе комплемента. Система комплемента опосредует многообразные взаимодействия между иммунным ответом и воспалением. К кининовой системе относятся медиаторы брадикинин и лизилбрадикинин. Брадикинин - это функционально весьма сильный вазоактивный нонапептид, вызывающий увеличение просвета венул и сосудистой проницаемости, а также сокращение гладких мышц. Он образуется в результате активации фактора Хагемана, относящегося к системе свертывания крови, тогда как для образования каллидина необходимы активация плазминовой системы или участие ферментов, выделяемых поврежденными тканями.
Вспомогательные клетки воспаления К ним относятся тучные клетки, базофилы и тромбоциты; все эти клетки служат важным источником вазоактивных медиаторов - гистамина и 5-гидрокситриптамина, вызывающих вазодилатацию и увеличение проницаемости сосудов. Многие из провоспалительных эффектов СЗа и С5а обусловлены их способностью вызывать высвобождение содержимого гранул из тучных клеток. Об этом свидетельствует факт подавления данных эффектов антигистаминными препаратами. Кроме того, тучные клетки и базофилы могут стать непосредственной причиной воспаления, вызванного специфическим иммунным ответом, так как IgE сенсибилизирует их для дегрануляции при встрече с антигеном. Тучные клетки служат также важным источником медленнореагирующих медиаторов воспаления, в том числе лейкотриенов, простагландинов и тромбоксанов.
Тромбоциты, как и тучные клетки, могут быть активированы продуктами иммунной системы - иммунными комплексами или фактором активации тромбоцитов, выделяемым нейтрофилами, базофилами и макрофагами. Предполагается, что этот механизм важен в реакциях гиперчувствительности II и III типов.
Подобно другим медиаторам, цитокины служат для межклеточной сигнализации при развитии воспалительного процесса. На его начальных стадиях местные тканевые клетки могут выделять такие цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6. Как только в очаге воспаления появляются лимфоциты и мононуклеарные фагоциты, они могут, активируясь под действием антигена, выделять свои собственные цитокины, которые, воздействуя на эндотелий местных сосудов, дополнительно усиливают клеточную миграцию. Другие цитокины, например ИЛ-8, могут оказывать хемотаксическое или активирующее действие на прибывающие клетки.