Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран (стр. 6 из 9)
Гидрофобная часть ганглиозидов включает две длинные углеводородные цепочки – сфингозин и жирную кислоту, которая связана с аминогруппой сфингозина пептидной связью. Обращает на себя внимание почти полное отсутствие в ганглиозидах мозга гидроксикислот, кетокислот и разветвленных жирных кислот. Состав сфингозиновых оснований ганглиозидов головного мозга не отличается большим разнообразием. Структура и недавно принятая номенклатура сфингозиновых оснований ганглиозидов представлены в табл. 8.
Содержание ганглиозидов в тканях человека
| Ткани | Концентрация* |
| Серое вещество мозга | 2850–3530 |
| Белое вещество мозга | 900–1570 |
| Серое вещество спинного мозга | 751 |
| Белое вещество спинного мозга | 450 |
| Сетчатка | 366 |
| Седалищный нерв | 259 |
| Надпочечники | 407–757 |
| Печень | 2J4 |
| Мышцы | 52 |
| Плазма | п, з |
| Спинномозговая жидкость | 0,841 |
* Концентрация выражена в н-молях липидосвязанной сиаловой кислоты – характерного компонента ганглиозидов – на 1 г свежей ткани
Структура и номенклатура сфингозиновых оснований ганглиозидов
| Тривиальное название | Структура | Новое название |
| Сфингозин | СНэ-12-СН=СН-СН-СН-СНгОН ОН NH2 | 4-Сфингенин |
| Дигидросфингозин | СН3-12-СН2-СНа-СН-СН-СН2ОН ОН NH2 | Сфинганин |
| См-Сфингозин | СНэ-14-СН=СН-СН-СН-СН2ОН ОН NH2 | 4-Эйкозасфинге-нин |
| С^-Дигидросфин – гозин | СН,-14-СНг-СН2-СН-СН-СН2ОН ОН NH2 | Эйкозасфинганин |
Таким образом, гидрофобная часть ганглиозидов мозга млекопитающих достаточно консервативна по длине, числу и месту двойных связей, присутствию метальных групп. Й хотя ганглиозиды из различных источников отличаются по составу церамидной части, но эти различия никогда не рассматриваются как характерная особенность для классификации ганглиозидов.
Разветвленная олигосахаридная часть присоединена $-связью к ОН-группе первого атома углерода сфингозина. Большинство ганглиозидов мозга имеют общую нейтральную углеводную часть, содержащую глюкозу, две молекулы галактозы, ацетилированный галактозамин и различное число молекул сиаловой кислоты, прикрепленных либо к интернальной, либо к терминальной галактозе.
Олигосахаридная часть является доминирующей в проявлении физических, химических и иммунологических свойств молекул ганглиозидов. Различие в строении олигосахаридной части порождает исключительную гетерогенность этих соединений, которых к настоящему времени в нервной ткани млекопитающих охарактеризовано свыше 50, причем число это быстро возрастает.
Особенности строения олигосахаридной части индивидуальных ганглиозидов – важнейшая характеристика, которая дает основу для существующей номенклатуры ганглиозидов. Единства в системе обозначений индивидуальных ганглиозидов среди исследователей нет, но все же чаще всего используется и наиболее удобна номенклатура, предложенная Свеннерхольмом. Согласно ей, все индивидуальные ганглиозиды делятся на моно-, ди-, три-, тетра- и пентасиалоганглиозиды по числу молекул N-ацетилнейраминовой кислоты, приходящихся на цера-мидный остаток.
Свеннерхольм предложил буквой G обозначать ганглиозиды; подстрочными буквами М, D, Т, Q и Р – число молекул NAHK; цифрой 1 – основную нейтральную тетрасахаридную цепочку; цифрой 2 – олигосахаридную последовательность без терминальной галактозы; цифрой 3 – цепочку, не имеющую терминальной галактозы и N-ацетилгалактозамина; цифрой 4 – цепочку с единственным углеводов; а буквами «а», «в» и «с» – разное число молекул NAHK, связанных с интернальной галактозой.
Предложенная Свеннерхольмом номенклатура не охватывает, однако, всех открытых в последнее десятилетие индивидуальных ганглиозидов с очень разнообразной структурой олигосахаридной цепочки. Недавно описаны гекса- и декасиалоганглиозиды, имеющие, соответственно, от 6 до 10 сиаловых кислот на церамидный остаток.
В настоящее время Международной комиссией по номенклатуре предложена новая система обозначения индивидуальных ганглиозидов, в которой учитывается структура олигосахарид-ной части, число молекул N-ацетил- или гликолилнейрамино-вых кислот, место и способ их присоединения к олигосахариду. В этой номенклатуре N-ацетилнейраминовая кислота получает обозначение NeuAc, гликолилнейраминовая – NeuGc, римские цифры I, II, III и IV – указывают номер сахарного остатка от церамида, к которому присоединена нейраминовая кислота, арабская цифра вверху обозначает атом углерода сахарного остатка, к которому присоединена нейраминовая кислота кетозидной связью. Структура трисахарида обозначается как GgOse3, структура тетрасахарида – GgOse4. Тогда, например, структура моно-сиалоганглиозида будет записана как IINeuAc-GgOse4Cer,
В силу большей, чем у фосфолипидов, гидрофобное™ углеводородных цепочек ганглиозиды увеличивают жесткость би-липидного слоя и гидрофобно взаимодействуют с фосфолипидами и интегральными белками мембраны.
■ Увеличение числа углеводородных атомов и ненасыщенности сфингозина, изменение природы жирной кислоты ганглиозидов вызывают конформационные изменения в близлежащих белках. Церамидная часть участвует в обеспечении определенного состава фосфолипидно-холестерин-белкового окружения индивидуальных ганглиозидов.
8.1 Локализация ганглиозидов в головном мозге
Ганглиозиды обнаружены фактически в каждом типе клеток и большинстве субклеточных образований ЦНС,
На долю собственно митохондрий приходится менее 5% ганглиозидов, на долю миелина – 28,5, а на нервные окончания – более 67%. Основным местом локализации ганглиозидов являются синаптические мембраны, которые составляют примерно 6% сухой массы мозга, причем обнаружена корреляция между накоплением ганглиозидов и синаптогенезом во время формирования мембран. Использование специальных методов показало, что ганглиозиды расположены на наружной стороне пре- и постси-наптических терминалей, принимающих непосредственное участие в передаче нервного импульса.
■ Ганглиозиды имеют отношение не только к синаптиче-ским контактам, но локализованы и в других типах нейрональ-ных и глиальных мембран, о чем свидетельствуют различия в содержании и составе ганглиозидов в различных областях мозга.
8.2 Организация ганглиозидов в мембране
Молекулярная организация ганглиозидов в мембране очень динамична, что создает, с одной стороны, некоторую локальную неустойчивость мембраны, а с другой – поддерживает ее целостность. Молекулы ганглиозидов не подвержены флип-флопу, но способны к латеральной диффузии с широко варьирующей скоростью.
Несмотря на большую подвижность ганглиозидов, они не вносят хаотичность в распределение компонентов мембраны. Это достигается, во-первых, образованием горизонтальных связей между олигосахаридными цепочкам гликопротеинов и гли-колипидов, приводящих к устойчивому полимерному комплексу. Во-вторых, гликолипиды и гликопротеины могут сцепляться периферическими гликозаминогликанами, которые, как правило, не закреплены в интегральной зоне мембраны, свободно диффундируют и взаимодействуют с гликолипидами и глико-протеинами ионными и водородными связями, образуя своеобразный латекс. В-третьих, ограничение латерального движения гликолипидов достигается сосредоточением их в определенных областях с повышенной вязкостью. В-четвертых, топографию поверхности стабилизируют цитоскелетные системы клетки.
Различные поливалентные лиганды гликопротеиновой природы с помощью цитоскелетной системы вызывают в мембранах перераспределение гликолипидов в группы, участки, полюса. Степень агрегации зависит от степени взаимодействия олигосахаридных структур с лектинами, причем один и тот же агент может вызывать агрегацию одних молекул в группы, а других – в полюса.
Как правило, большие плотные массы олигосахаридных цепочек гликопротеинов служат фокусной точкой, вокруг которой увеличивается степень упаковки ганглиозидов. Нековалент-ное кооперативное взаимодействие ганглиозидов приводит к тому, что в участках скопления ганглиозидов резко возрастает отношение ганглиозидов к фосфолипидам. В результате возникают весьма сложные эффекты. Жидкостность в этих локусах становится ниже, ганглиозидные кластеры приобретают максимальную нестабильность из-за взаимного отталкивания отрицательно заряженных сиаловых кислот, мембранный потенциал в этом локусе становится максимальным.
Участки, занятые заряженными ганглиозидными молекулами, имеют повышенное сродство к водорастворимым, экзогенным лигандам, а области, свободные от ганглиозидов, осуществляют гидрофобное взаимодействие с лигандами другой природы. Оба рода взаимодействия вызывают кооперативные и некооперативные структурные перестройки в мембране, оказывают разнообразные влияния на состояние клетки.
Агрегация ганглиозидов и гликопротеинов на поверхности важна для поддержания контактов между клетками, поскольку конгломераты молекул обеспечивают более устойчивые контакты, чем молекулы, случайно или дисперсно разбросанные на поверхности. Подобные агрегаты могут содержать различные рецепторы или несколько копий одного рецептора, или составлять единый рецепторный комплекс, состоящий из гликолипидов и гликопротеинов,
■ Таким образом, зона, где происходит кодирование и декодирование информации, передача ее внутрь клетки и где реализуется прямая и обратная связь с ядром, представляет собой обширную систему перекрестносвязанных гетерогенных гликозилированных молекул. Эта область является своеобразным распределительным щитом регуляторных сигналов, в котором молекулы ганглиозидов могут выполнять роль триггеров, регуляторов или трансдукторов, функции сигнальных молекул на стадии дифференциации и участвовать в определении видовой и тканевой специфичности.