Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран (стр. 8 из 9)

Роль гликозилирования в синаптической области согласуется с концепцией об участии сиалогликомакромолекул в синаптической передаче и формировании памяти. Полагают, что вхождение сиалогликомакромолекул в контактные зоны является важным звеном молекулярных механизмов в проторении определенных нейрональных путей. Возможно, именно ганглиозиды способствуют образованию ансамблей нейронов, устойчиво связанных друг с другом. Возникновение таких ансамблей исключительно важно для хранения и передачи информации.

8.7 Электрогенность ганглиозидов и ее модификация

Необычайная молекулярная вариабельность ганглиозидов сочетается с лабильной электрогенностью. Для каждой молекулы ганглиозидов характерен свой отрицательный заряд, обусловленный карбоксильной группой сиаловой кислоты. На 1 г ткани мозга приходится не менее 1,3 – Ю анионных групп ганглиозидов. Число анионных групп и, следовательно, уровень отрицательного заряда могут быть объектом регуляции. В этом процессе особая роль принадлежит ферментам – нейрамнни-дазам и сиалилтрансферазам. Они определяют число молекул N-ацетнлнейраминовой кислоты, присутствующих в ганглиозидах, и через цикл сиалирования – десиалирования – отрицательный заряд поверхности.

Сиалилтрансферазы и нейраминидазы находятся на поверхности синаптических мембран там же, где и субстраты, и являются внутренними компонентами синаптической области. В синаптосомалъных мембранах содержится около половиньг ганглиозидов, нейраминидаз и сиалилтрансфераз. Иначе говоря, эти мембраны содержат в 5–6 раз больше ганглиозидов и в 6,5 раз больше нейраминидаз, чем другие плазматические мембраны мозга.

Существенное влияние на поверхностный заряд ганглиозидов в мембране оказывает конформация нейраминовой кислоты и ближайших радикалов. Отщеплению нейраминовой кислоты препятствует соседний N-ацетилгалактозамин. В силу этого гли-козидный кислород нейраминовой кислоты вместе с другими атомами, включающими и карбоксильный кислород N-аиетил-галактозамина, лежит как бы в «кислородной клетке»:

Такая конфигурация атомов вокруг гликозидной связи защищает ее от действия фермента и способствует сохранению отрицательного заряда молекулы. Иная картина наблюдается с ганглиозидами, лишенными N-ацетилгалактозамина: G_T3, G_D3,

^GM3> ^GM4

Нейраминовая кислота недоступна ферментам, когда карбоксильные группы близлежащих ганглиозидов соединены с Са⁺:

В этом случае исключено не только устранение N-ацетил-нейраминовой кислоты, но и присоединение дополнительного числа ее молекул сиалилтрансферазами.

8.8 Лактонные формы ганглиозидов

Между карбоксильной группой N-апетилнейраминовой кислоты и ее гидроксильными группами могут возникать внутримолекулярные взаимодействия, приводящие к образованию лак-тонов – внутренних сложных эфиров.

В создании лактонов могут участвовать гидроксилы, расположенные'у 4, 7, 8 и 9-го атомов углерода нейраминовой кислоты. Лактоны могут возникать и с участием гидроксильных групп соседней галактозы, приводя к образованию 6-членного кольца:

Молекулы нейраминовой кислоты, находящиеся в димерной связи, также образуют лактоны, по структуре аналогичные лактонам коломиновой кислоты, в которой карбоксильная группа одной молекулы связана с гидроксилом 7-го или 9-го атома углерода соседней нейраминовой кислоты.

Лактоны были обнаружены в ганглиозидах мозга. В нейтральной или слабокислой среде терминальная молекула нейраминовой кислоты полисиалоганглиозидов спонтанно образует лак-тон, а в более кислой среде этот процесс затрагивает и другие молекулы нейраминовой кислоты. Установлено, что ионы кальция предотвращают образование лактонов в терминальных молекулах нейраминовой кислоты,

ш Ганглиозиды, имеющие нейраминовую кислоту в лактон-ной форме, обладают иными физико-химическими свойствами, они не заряжены, нейтральны. Поэтому образование лактонов является процессом, изменяющим заряд молекулы, и в более общем виде является примером модификации структуры отдельного компонента ганглиозидов, приводящей к изменению информационной емкости всей сложной молекулы.

8.9 О-ацетилирование ганглиозидов – один из возможных механизмов изменения их структуры

В структуре нейраминовой кислоты очень важна боковая по-лиеидроксильиая группировка, уникальная среди олигосахарид-ных компонентов поверхности:

Эта полигидроксильная группировка может быть дополнительно ацетилирована и, возможно, метилирована. В природе известно несколько производных О-ацетилнейраминовых кислот, в которых ацетилированы гидроксилы у 4, 7, 8 и 9-го атомов углерода:

Пока неизвестно, осуществляется ли модификация ганглиозидов ацетилированием ферментативно и что является источником ацетила.

Появление дополнительных ацетильных групп изменяет структуру и конформацию нейраминовой кислоты и ее внутри-и межмолекулярные взаимодействия. Оно делает ее менее доступной сиалилтрансферазам и резко меняет способность ганглиозидов связывать металлы. Увеличивается структурное разнообразие индивидуальных ганглиозидов. Участки поверхности, занятые ацетилированными ганглиозидами, будут иметь иные архитектурные и опознавательно-информационные свойства.

В настоящее время считают, что N-ацетилнейраминовая кислота выполняет антиадгезывную роль в гликоконъюгатах поверхности, маскируя специальные рецепторные стороны. Баланс между сиало- и асиалоганглиозидами определяет адгезию и узнавание клеток. Специфическое присоединение нейраминовой кислоты к рецепторам является одним из механизмов, с помощью которого клетка модулирует свой потенциал узнавания и изменяет свое поведение.

■ Таким образом, ганглиозиды вносят существенный вклад в функции нейрональных мембран. Ганглиозиды несут многочисленные отрицательные заряды, образуя поверхностный анионный слой с выраженным сродством к катионам. Все структурные изменения ганглиозидов за счет гликозилирования, ре-и десиалирования, ацетилирования, образования лактонов и взаимодействия с ионами, гликопротеинами, фосфолипидами и белками влияют, прежде всего, на их заряд и затрагивают электрогенную природу мембран. Сочетание необычайной структурной пластичности с лабильной электрогенностью и способностью к узнаванию других молекул делает эти уникальные соединения участниками проведения нервного импульса в нейронах и регуляции этого процесса.

8.10 Иммунологические свойства ганглиозидов

Антитела специфически реагируют с олигосахаридной частью ганглиозидов независимо от того, прикреплена ли она к липидам, белку, нуклеиновой кислоте. В последнее время начинает вырисовываться и роль церамидной части в антигенных свойствах ганглиозидов.

Введенные интрацеребрально антиганглиозидные антитела нарушают функции ЦНС, причем эти изменения были следствием нарушения синаптических контактов. Особенно полезными в такого рода исследованиях оказались анти-С_М1 антитела, поскольку четко доказаны рецепторные функции G_M1 и его большая экспонированность и доступность антителам на поверхности клетки в экстраклеточном пространстве. Введение анти-G^ji антител ингибирует обучение путем блокирования стадии консолидации, задерживает развитие молодых животных, блокирует обезболивание морфином и седативное действие резерпина, нарушает некоторые холинергические функции в гипоталамусе.

Как уже упоминалось выше, ганглиозиды могут обеспечивать некоторые сигнальные механизмы, регулирующие последовательность процессов развития ЦНС. Это подтвердилось при исследовании поведенческих, морфологических и химических изменений при введении aHTH-G_M1 антител новорожденным животным. У молодых животных наблюдался дефицит в обучаемости, потеря пирамидных клеток, тонких корешков дендри-тов и миелина, а в соматосенсорном кортексе на 30% снижалось содержание ганглиозидов, галактозилцерамида и РНК. Точное выяснение дифференциального участия индивидуальных ганглиозидов в этих процессах может оказаться важнейшим ключом к синаптическим механизмам.

В последние годы накапливаются факты о роли ганглиозидов как физиологических модуляторов иммунного ответа лимфоцитов. Следует отметить, что уникальной иммунологической роли тимуса соответствует тот факт, что в составе его ганглиозидов преобладает N-гликолилнейраминовая кислота, присутствие которой в олигосахаридной цепочке придает ганглиозидам более выраженные антигенные свойства. При злокачественной трансформации В- и Т-лимфоцитов опухолевые клетки «сбрасывают» со своей мембраны большое количество ганглиозидов, которые способны ингибировать действие макрофагов и естественных киллеров. С другой стороны, встраивание ганглиозидов в мембрану активирует естественные киллеры и помогает уничтожать опухолевые клетки.

8.11 Ганглиозидозы

Ганглиозидозы – наследственные заболевания, характеризующиеся распадом психических функций вплоть до идиотии, дегенерацией нейронов, демиелинизацией, прогрессирующим депонированием ганглиозидов в цитоплазме нейронов.

В 1881 г. британский офтальмолог У. Тей впервые описал врожденное заболевание, связанное с метаболизмом ганглиозидов. Оно теперь известно как болезнь Тей-Сакса, или С_М2-ганглио-зидоз. Второе нарушение обмена ганглиозидов – G^-ганглио-зидоз – было открыто на 84 года позже, в 1965 г. Описанные заболевания имеют пять общих признаков: 1) прогрессирующие умственные и двигательные расстройства с началом в детстве и летальным исходом; 2) аутосомальное рецессивное наследование; 3) нейрональный липидоз с накоплением G_M1 или G_M2; 4) накопление структурно-родственных гликолипидов, гликопротеинов, полисахаридов; 5) отсутствие или серьезный дефицит специфических лизосомальных гликогидролаз.