Источники и пути образования оксида азота в организме (стр. 4 из 8)

Нейтрофилы также способны экспрессировать индуцибельную форму NO-синтазы и синтезировать NO, однако данные о цитотоксическом действии этих клеток, связанном с NO, неизвестны.

Известно, что нейтрофилы и макрофаги способны активно образовывать свободные радикалы кислорода, и, возможно, образование пероксинитрита в реакции NO со свободными радикалами может усиливать антимикробный эффект этих клеток [2].

NO и кровеносные сосуды

Значение NO в кровоснабжении многогранно. Прежде всего NO – мощный сосудорасширяющий агент. Эндотелий постоянно продуцирует небольшие количества NO (так называемый базовый фон), а при различных воздействиях – механических (например, при усилении тока или пульсации крови), химических бактериальных и вирусных – синтез NO в эндотелиальных клетках значительно повышается [2].

Расширение сосудов связано с диффузией NO из эндотелия к соседним гладкомышечным клеткам стенки сосуда, активацией в них гуанилатциклазы и образованием цГМФ [8]. Повышение уровня цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам расслабиться, то есть принять первоначальную форму и размеры. Следует помнить, что расслабление мышечных клеток обусловлено не внутриклеточными процессами, а связано с внешними по отношению к клеткам механическим факторам, в частности для гладких мышц сосудов это упругость эластических волокон, окружающих и оплетающих гладкомышечные клетки и растягивающих клетки после прекращения процесса сокращения и устранения связи между актином и миозином [2].

Действует NO очень быстро – образование цГМФ происходит через 5с, а начало расслабления гладких мышц – через 10с после добавления NOв культуру изолированных кровеносных сосудов. Открытие сосудорасширяющего действия NO позволило прояснить механизм действия самого распространенного и эффективного лекарственного средства, применяемого для лечения спазма коронарных артерий – нитроглицерина. При расщеплении препарата образуется NO, приводящий к расширению сосудов сердца и снимающий в результате этого чувство боли [2].

Большое значение NO имеет в регуляции мозгового кровообращения. Известные более ста лет назад данные об усилении кровотока в активно работающих областях мозга получили после открытия сосудорасширяющего действия NO более полную интерпретацию. Имеется несколько источников NO для регуляции просвета мозговых сосудов [8]. Это эндотелий сосудов, нейроны, содержащие NO-синтазу и оплетающие своими отростками стенки сосудов и астроциты, образующие периваскулярные оболочки (рис. 3). Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения [2].

С NO связывает и развитие септического шока, когда большое количество микробов, циркулирующих в крови, резко активирует синтез газа в эндотелии, что приводит к длительному и сильному расширению мелких кровеносных сосудов и как следствие – значительному снижению артериального давления, с трудом поддающемуся терапевтическому воздействию [2].

Рис. 5. Участие NO в регуляции тонуса кровеносных сосудов в головном мозге [2].

NO, образующийся в эндотелии, оказывает влияние и на взаимодействие клеток крови с эндотелием. Газ препятствует прилипанию лейкоцитов и кровяных пластинок к эндотелию и также снижает агрегацию последних [9]. Такое действие NO может иметь большое значение на ранних стадиях развития тромбов и в генезе атеросклеротических повреждений стенки сосудов. Участие NO в развитии атеросклероза может заключаться и еще в одной стороне его действия. NO может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, важного звена в патогенезе болезни [2].

NOи нервная система

В нервной системе NO имеет большое значение, как в нормальных физиологических условиях, так и при различной патологии. Источниками NO в ЦНС являются нейроны, нейроглиальные клетки – астроциты и клетки микроглии и эндотелий кровеносных сосудов [2].

Нейроны, содержащие NO-синтаза, находятся во многих отделах ЦНС и большинстве изученных периферических ганглиев нервной системы. В коре больших полушарий в среднем 2% нейронов содержат NO-синтазу, в большинстве отделов головного мозга число таких нейронов также невелико. Однако имеются области и с высоким их содержанием. Так, максимальное количество нейронов, содержащих NO-синтазу, находится в коре мозжечка, где большинство клеток-зерен и корзинчатых нейронов содержат фермент [8]. Самые крупные нейроны коры мозжечка – клетки Пуркинье – не содержат NO-синтазу. Сравнительно много нейронов, содержащих NO-синтазу, находится в обонятельных луковицах, а также в некоторых отделах гиппокампа и полосатого тела. Только в мозжечке нейроны, содержащие NO-синтазу, составляют компактную популяцию клеток, а в остальных отделах – это одиночные, редко расположенные клетки (рис. 4) [2].

Рис.6. Нейроны, содержащие NO-синтазу, в коре больших полушарий белой крысы [2].

Обобщая имеющиеся данные о нейронах ЦНС, содержащих NO-синтазу, следует отметить, что преимущественная часть их относится к небольшим по размерам клеткам, многие из которых не содержат дендритных шипиков и являются ассоциативными нейронами. Крупные клетки, например пирамидные нейроны коры больших полушарий или гиппокампа, моторные нейроны передних рогов спинного мозга, не содержат NO-синтазу. NO-синтаза сосуществует в нервных клетках с другими традиционными нейромедиаторами и нейропептидами, чаще фермент определяется в холинэргических нейронах [2].

Большое внимание уделяется NO в реализации нервных воздействий на ткани внутренних органов. Нервы, содержащие NO-синтазу, показаны практически во всех изученных внутренних органах, преимущественно в стенке кровеносных сосудов, где они, наряду с эндотелием, могут оказывать сосудорасширяющий эффект [8] NO признается одним из основных эффекторных агентов в так называемых неадренэргических-нехолинэргических нервах. В периферических нервах подробно изучено сосуществование NO-синтазы с нейропептидами. Наиболее часто фермент определяется вместе с вазоактивным кишечнымнейропептидом (VIP) и нейропептидом Y [2].

Значение NO в ЦНС в нормальных условиях связывают с тремя процессами (так называемая NO-гипотеза):

1) Участие в межнейронной связи в качестве своеобразного нейромедиатора, причем основное значение, как полагают, NO имеет в синаптической пластичности, под которой понимают эффективность синаптической передачи;

2) Регуляция церебрального кровотока;

3) Установление межнейронных синаптических взаимосвязей во время развития нервной системы[2].

NO как нейромедиатор

Нейромедиаторная сущность NO заключается в том, что оно синтезируется при возбуждении нейрона (в ответ на поступление ионов кальция) и, диффундируя в соседние клетки, активизирует в них образование цГМФ, способного влиять на проводимость ионных каналов и, таким образом, изменять электрогенез нейронов [2]. NO отличается от традиционных нейромедиаторов тем, что он оказывает воздействие на ионные каналы не через плазмалеммальные рецепторы, а изнутри, со стороны цитоплазмы. Кроме того, действие NO не ограничивается только областью синаптических контактов, газ может влиять на ионные каналы на значительной площади плазматической мембраны нейрона [11].

Участие NO в синаптической пластичности наиболее ярко проявляется в таких процессах, как длительная синаптическая потенция (повышение эффективности проведения возбуждения через синапс для каждого последующего импульса в их последовательности), более детально проанализированная в гиппокампе, и длительная синаптическая депрессия (снижение эффективности проведения возбуждения через синапс), лучше исследованная в коре мозжечка[2].

В первом случае возбуждение постсинаптического окончания приводит к повышению внутриклеточного уровня Ca²⁺/кальмодулина, активирующих NO-синтазу и образование NO. NO, диффундируя в пресинаптическое окончание, вызывает образование цГМФ, что приводит к усилению и увеличению длительности выделения из пресинапса нейромедиатора, который оказывает возбуждающее действие на постсинаптический нейрон, и таким образом возникает обратная положительная связь с постоянным усилением. Такому механизму особое влияние уделяется в синапсах с наиболее распространенными и сильновозбуждающими нейромедиаторами ЦНС глутаматом и особому глутаматному рецептору – NMDA- рецептору, являющемуся трансмембранным каналом для ионов кальция (рис 7) [2].

Рис. 7. Схема возбуждающего глутаматного синапса ЦНС и возможное участие NOв его деятельности [2].