Клинические проявления печеночной энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с растопыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести печеночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас-
- 55 -
тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и
сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, когда нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.
Патогенез печеночного энцефалопатии.
Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответствены: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образование нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезвреживаемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезвреживаются неполностью, и ответственны за возникновение печеночной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в периферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воздействия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питанием, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется также при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреазами). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекаются в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
- 56 -
при циррогзе печени также вследствие окольного течения богатой аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосистемные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через гематоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциированного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то аммоний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глютамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глютамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов переходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохондриями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, поскольку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через гематоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокислоты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматических аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты
- 57 -
обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выдающийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера, то при хронических заболеваниях печени в плазме повышается содержание указанных ранее ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), которые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливается печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вводимые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следовательно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе печеночной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень
- 58 -
ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается
и она в больших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким образом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяется неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме печеночной энцефалопатии (41)(рис.34.20).
Взаимодействия заболеваний печени с другими органами.
Заболевания печени и кожа.
Кожа при хронических заболеываниях печени показывает такие характерные изменения, как сосудистая паутина, белая пятнистость, или эритэма рук.
В областях венозного оттока V.cava superior могут наблюдаться на коже, в особенности на лице, затылке, в области шей, на тыльных сторонах кистей и предплечий, так называемые S (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистые паутины. Сосудистые паутины состоят из центральной артериолы, из которой радиально отходят мельчайшие ответвления сосудов. На слизистых также сосудистые паутины, как правило, не наблюдаются. При улучшении функции печени сосудистые паутины претерпевают обратное развитие, при прогрессировании заболевания печени они возникают снова. Эти сосудистые паутины особено часто наблюдаются при алкогольном циррозе печени, но они также приходящие при вирусном гепатите.