главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).
Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.
Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.
При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина и лецитина в крови.
- 19 -
Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.
У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.
Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холестерина, наряду со свободным холестерином.
Метаболизм и кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот.
Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется
- 20 -
гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую
циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация
желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл
(3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической
крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5
мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчных кислот.
В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположенной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгация желчных кислот в печени.
В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно
- 21 -
также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование
желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих
конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с
желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.
Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.
Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.
Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подвергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)
Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-
но кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные
кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также
будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.
- 22 -
Поглощение желчных кислот или секреция печенью
Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, который определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-