В настоящее время не вызывает сомнений превосходство « step down » терапии, при которой лечение начинается сразу же с ингибитора протонной помпы , над « step up » терапией, при которой лечение начинают с антацида или прокинетика, а при неэффективности переходят к более сильному кислотосупрессивному препарату [12–16]. В результате при « step up » терапии – контроль симптомов через недели, медленное заживление эзофагита при его наличиии, диагностическая неопределенность, увеличение затрат на лекарства, дополнительные консультации и исследования, так как симтомы сохраняются. При « step down » терапии – контроль симптомов в пределах недели, быстрое заживление эзофагита, подтверждение диагноза, снижение материальных затрат. Особенно показательны данные двойного слепого исследования, в котором пациенты с НЭРБ начинали лечение со « step down » терапии или « step up » терапии.
Экономический анализ обеих групп выявил существенное снижение затрат в процессе наблюдения за пациентами, начинавшими с более эффективной «step down» терапии . Не случайно « step down » терапия во всем мире признана терапией первой линии лечения пациентов как с эрозивной, так и НЭРБ [1,16–19]. В настоящее время известны 6 ингибиторов протонной помпы: омепразол, эзомепразол, составляющие омепразоловую группу; лансопразол; пантопразол; рабепразол (Париет); тенатопразол. Все 6 ИПП – высокоэффективные и безопасные препараты. При ЭРБ результаты заживления не имеют различий, о чем свидетельствуют большинство исследователей, в том числе один из ведущих гастроэнтерологов мира Kenneth DeVault. Он же отмечает, что рабепразол и лансопразол в отличие от других ИПП менее зависимы от рН, поэтому активируются значительно быстрее (отсюда более раннее стихание симптомов). К тому же рабепразол имеет более высокий показатель рКа, а потому является самым сильным ИПП и в сравнении с другими ИПП вариабельность в интрагастральном кислотосупрессивном ответе значительно меньше с рабепразолом. К тому же его клинический эффект более предсказуем [20,21]. В одной из последних монографий по ГЭРБ, в которой обсуждаются проблемы улучшения лечения заболевания на доказательно обоснованных позициях автор Walter L. Peterson, освещая консенсусное мнение в гастроэнтерологии, позицию Американской гастроэнтерологической ассоциации, оценивает различные ИПП и указывает, что при ЭРБ ни один из ИПП не имеет преимуществ; в отдельных исследованиях эзомепразол 40 мг был эффективнее омепразола 20 мг или лансопразола 30 мг при ЭРБ, причем эти результаты не определялись постоянно. Какое–либо преимущество эзомепразола над омепразолом или лансопразолом имеет отношение только к стадиям «С» и «D» по Лос–Анджелесской классификации [16].
Один из ведущих специалистов в области изучения ГЭРБ Ronny Fass отмечает – тест с рабепразолом обладает высокой чувствительностью и специфичностью [22]. Рабепразол может быть рекомендован как препарат выбора для проведения ЭТ на основании преимуществ в быстроте и выраженности действия. При проведении ЭТ рабепразол (Париет) назначается по 20 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Позитивный тест с рабепразолом проявляется устранением симптомов заболевания (что подтверждает диагноз), но не устраняет необходимость дальнейшего лечения, так как этиопатогенетические моменты остаются. ЭТ, поддержанная ведущими гастроэнтерологическими ассоциациями мира, требует тщательного отбора пациентов для ее проведения. Четко необходимо помнить о показаниях для проведения эндоскопии верхних отделов ЖКТ: наличие симптомов тревоги, отсутствие эффекта или рецидивирование симптомов после прекращения ЭТ, атипичные симптомы, наследственная отягощенность по онкологическим заболеваниям пищевода и желудка, скрининг пищевода Барретта. Мета–анализ европейских и американских исследований по изучению ИПП в терапии кислотозависимых заболеваний, проведенный независимо друг от друга Blum A. и Miner P.; Mc Coll K.E., Kennerley P. свидетельствует, что ИПП различаются по своему действию [23–25].
Рабепразол имеет ряд преимуществ , что значимо в терапии кислотозависимых заболеваний: более ранняя кислотосупрессия; более выраженная кислотосупрессия; отсутствие связи между кислотосупрессией и генотипическим полиморфизмом CYP2C19 (поэтому эффект Париета более предсказуем). Рабепразол – единственный из всех ИПП, метаболизм которого осуществляется преимущественно неферментными путями и в меньшей степени зависим от CYP2C19 в сравнении с омепразолом и другими ИПП. Однако изучение фармакогенетики ИПП требует дальнейших исследований в соответствии с требованиями доказательной медицины в силу ряда противоречивых данных, а также недостаточного объема данных по ряду позиций. Все ИПП, исключая рабепразол, метаболизируются преимущественно через ферментную систему цитохрома Р450 и поэтому генетический полиморфизм изофермента СYP2C19 влияет на их клиренс и биодоступность, что сопровождается вариабельностью кислотосупрессивного эффекта при использовании всех ИПП, кроме рабепразола. Клиническая значимость более заметных различий от других ИПП омепразола и эзомепразола с повышением биодоступности после первой недели применения, снижением клиренса эзомепразола, обусловленногоингибированием CYP2C19 и возможные выгоды неферментного метаболизма рабепразола требуют последующих исследований.
В отличие от ИПП омепразоловой группы рабепразол не нарушает моторно–эвакуаторную функцию желудка . Все приведенные выше преимущества рабепразола обусловливают более раннюю клиническую ремиссию при всех кислотозависимых заболеваниях и закономерно более высокий комплайенс. Более ранняя и выраженная кислотосупрессия, вызванная рабепразолом, приводит к тому, что уже после первого дня приема значительно больше пациентов с ГЭРБ не испытывают изжоги: 65% при приеме Париета 20 мг против 45% эзомепразола 40 мг, 33% лансопразола 30 мг, 25–32% омепразола 20 мг. Наступление клинической ремиссиии у пациентов с ГЭРБ характеризуется отсутствием симптомов в течение 7 дней. Для достижения клинической ремиссии требуется прием рабепразола 20 мг в течение 2–3 дней против 5 дней при использовании лансопразола 30 мг или эзомепразола 40 мг, и значительно больше времени потребуется при применении других ИПП. Однако в 2002 году на 67–й ежегодной конференции Американского колледжа гастроэнтерологии были приведены данные двойного слепого исследования, в котором пантопразол 40 мг значительно быстрее достигал клинической ремиссии у пациентов с ГЭРБ, чем эзомепразол 40 мг, но после 4–х недель результаты лечения были одинаковы (это согласуется с постоянно противоречивыми данными об эзомепразоле, как в случае освещения его фармакокинетических свойств, так и клинической эффективности, что было подчеркнуто и в критическом анализе данного препарата, и в монографии по гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Американской гастроэнтерологической ассоциации) [13,16,26]. Получены данные гистологического улучшения слизистой пищевода у пациентов с НЭРБ, представленные в ходе недавно прошедших симпозиумов в Женеве (Швейцария), Марбелле (Испания) и других (в частности, уменьшение межклеточных дилатаций, базально–клеточной гиперплазии и удлинения сосочков, что может быть использовано, как критерий эффективности кислотосупрессивной терапии), при использовании рабепразола 20 мг, эзомепразола 40 мг в течение не менее четырех недель. Смомента появления на фармацевтическом рынке первого ИПП омепразола накоплен опыт применения ИПП в лечении пациентов с НЭРБ, что позволяет нам обобщить результаты мультицентрического использования их в терапии пациентов с НЭРБ. При приеме Париета 20 мг ежедневно стихание изжоги после первого дня лечения отмечалось у 88 из 133 (66%) пациентов; при приеме омепразола 20 мг у 104 из 307 (34%) пациентов; у 49 из 101 (49%) пациентов при использовании лансопразола 30 мг; у 9 из 29 (31%) пациентов при приеме пантопразола, а при использовании эзомепразола 40 мг у 17 из 35 (49%) пациентов. Однако после 4–х недель лечения различия между ИПП хотя и существовали, но не были статистически значимы. Рассматриваемые группы не имели клинически значимых различий, которые могли оказать влияние на конечные результаты. Полученные данные коррелируют с доступными литературными данными. В рандомизированном мультицентрическом маскированном исследовании комбинированная терапия Париетом и Мотилиумом в сравнении с другими вариантами лечения пациентов с НЭРБ (омепразол и Мотилиум, лансопразол и Мотилиум) обеспечивала более раннюю клиническую ремиссию, особенно значимую после 2–х недель терапии: 97% против 85% (t=2,21; t st =2,00; t>t st при р<0,05) и 84% (t=2,09; t st =2; t>t st при р<0,05).
Высокая эффективность париета у пациентов с ЭНГЭРБ приводит к снижению необходимости дополнительных исследований, консультаций, затрат на дальнейшее лечение данных пациентов и сокращает материальные затраты на медикаментозные и немедикаментозные средства [27]. Учитывая высокоэффективные свойства ИПП, Российской гастроэнтерологической ассоциацией рекомендуется пациентам с НЭРБ прием Париета 10 мг или эквивалентные дозы препаратов омепразоловой группы 20 мг или лансопразол 30 мг 1 раз в день. Основной курс лечения составляет 8 недель. В процессе лечения пациентов крайне важно представлять, будет ли лечение успешным. Предикторами лечебного исхода у пациентов с НЭРБ являются ответ к лечению в течение 5–7 дней и 2–3 дней, о чем указывают P. Sharma и N. Talley [28,29]. Как было указано выше, именно рабепразол обеспечивает более ранний ответ к лечению .
Высокая эффективность рабепразола при всех формах ГЭРБ (осложненной или неосложненной) дала право Robinson M ., Cheung E ., Murthy A ., Jokubaitis L . назвать лечение ГЭРБ рабепразолом кислотосупрессивной терапией будущего ( future of acid suppression therapy ) [30]. После прекращения лечения у 60–80% пациентов с НЭРБ в течение 6 месяцев возникает рецидив, поэтому большинство пациентов будет нуждаться в проведении поддерживающей терапии. Все ИПП эффективны для поддерживающей терапии, но получаемые с рабепразолом 10 мг результаты эквивалентны использованию омепразола 20 мг или эзомепразола 20 и 40 мг. Особенно интересны результаты 5–летнего двойного слепого контролируемого исследования, в котором поддерживающая терапия рабепразолом 10 мг была так же эффективна, как и омепразолом 20 мг [31]. На 12–й UEGW были представлены данные рандомизированного плацебо–контролируемого мультицентрического исследования Ивашкина В.Т., Трухманова А.С., Маева И.В., свидетельствующие, что терапия по требованию рабепразолом 10 мг у пациентов, страдающих НЭРБ, столь эффективна и безопасна, как и постоянная поддерживающая терапия рабепразолом 10 мг [32]. Сравнивая различные варианты поддерживающей терапии одним и тем же препаратом в одинаковой дозе (рабепразол 10 мг), мы убедились в более высокой эффективности постоянной поддерживающей терапии , но требующей больших затрат на период ее проведения [33].