Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири (стр. 10 из 20)

Рис. 2. Частоты аллелей гена NRAMP1 у русских г. Томска и в других популяциях мира (по данным литературы). * – р < 0,05

Таблица 8 Частоты аллелей генов-кандидатов туберкулеза в различных популяциях мира в сравнении с русскими г. Томска

NRAMP1 / 469+14 G/C
Популяции	Китайцы				Гамбийцы
Частота ал.χ2(p)	G=0,7853,83(0,050)				G=0,93418,65(0,000)
NRAMP1 / D543N
Популяции	Китайцы	Корейцы		Японцы			Гамбийцы	Татары	Башкиры
Частота аллеляχ2(p)	D=0,9811,84(0,175)	D=0,9252,38(0,123)		D=0,9331,30(0,254)			D=0,9480,16(0,690)	D=0,9830,94(0,333)	D=1,005,57(0,018)
VDR / F/f
Популяции	Китайцы				Индийцы (Лондон)
Частота аллеляχ2(p)	F=0,6040,01(0,935)				F=0,80620,28(0,000)
IL1B / +3953A1/A2
Популяции	Индийцы (Лондон)
Частота аллеляχ2(p)	A1=0,7940,05(0,825)
IL1RN / VNTR
Популяции	Индийцы (Лондон)
Частота аллеляχ2(p)	A1=0,719 A2=0,241 A3=0,039 A4=07,15(0,067)
IL12B / 1188A/C
Популяции	Англичане		Камерунцы			Греки		Ирландцы
Частота аллеляχ2(p)	А=0,8350,06(0,812)		А=0,62518,37(0,000)			А=0,789 0,98(0,323)		А=0,8020,23(0,629)

Примечание. χ² – критерий использован для сравнения частот аллелей; р – достигнутый уровень значимости

Рис. 3. Частоты аллелей полиморфизма F/f гена VDR, +3953A1/A2 гена IL1B, VNTR гена IL1RN у русских г. Томска и в других популяциях (по данным литературы). * – р < 0,05

Не показано различий при сравнении частот аллелей полиморфизма F/f гена VDRу русских г. Томска и китайцев [LiuW. etal., 2004]. Однако при сравнении с индийцами Лондона найдены статистически значимые отличия [WilkinsonR.J. etal., 2000]. В исследованной выборке русских аллель F гена VDR встречался реже (рис. 3, табл. 8).

Для полиморфных вариантов +3953А1/А2 гена IL1B и VNTR гена IL1RN не выявлено отличий частот аллелей у русских и индийцев Лондона. Аллель 1188А гена IL12B у жителей г. Томска встречался чаще, чем у камерунцев (χ² =18,37 р=0,000). Не выявлено различий в распространенности этого маркера при сравнении с англичанами, ирландцами и греками (рис. 4, табл. 8) [HallM.A. etal., 2000].

Установленные различия частот аллелей сравниваемых генов между русским населением г. Томска и другими популяциями мира свидетельствуют об этнической специфичности генов-кандидатов подверженности к туберкулезу. Возможно, это является одной из причин дифференциальной распространенности ТБ в этнических группах. Интересными представляются выявленные отличия по частотам аллелей для всех анализируемых маркеров у русских г. Томска при сравнении с жителями Тувы. Кроме того, известно, что по частотом аллелей рассматриваемых генов тувинцы значительно отличались не только от русских, но и от представителей иных популяционных групп [Рудко А.А. и др., 2003]. Вероятно, этот факт обусловлен длительной изоляцией тувинцев от других этносов, что привело к формированию уникального генофонда [Пузырев В.П. и др., 1999].

Рис. 4. Частоты аллелей полиморфизма 1188А/С гена IL12B у русских г. Томска и в других популяциях мира (по данным литературы). * – р < 0,05

Известно, что между неаллельными генами, расположенными близко на хромосоме, может возникнуть неравновесие по сцеплению в силу того, что в процессе мейоза кроссинговер между ними происходит реже, чем между далеко расположенными локусами. К тому же, под воздействием факторов популяционной динамики (естественного отбора) "сцепленными" могут оказаться гены, локализованные на разных хромосомах [Животовский Л.А., 1984]. Поэтому был проведен анализ гаметического неравновесия между исследованными полиморфными вариантами.

Известно, что гены NRAMP1, IL1B и IL1RN расположены на длинном плече второй хромосомы, ген VDR – на двенадцатой, а ген IL12B – на пятой хромосоме. У русских г. Томска установлено, что в неравновесии по сцеплению находятся четыре пары полиморфизмов гена NRAMP1: 469+14G/C и 274C/T, 469+14G/C и 1465-85G/A, 274C/T и 1465-85G/A, D543N и 1465-85G/A (табл. 9). Во всех случаях неравновесия в фазе притяжения были часто встречающиеся аллели.

Полиморфизм 274С/Т расположен в третьем экзоне гена, а 469+14G/C – в четвертом интроне. Такая локализация их в гене легко обьясняет наблюдаемое между ними сцепление (+0,104). Полиморфизм 1465-85G/A и D543N находятся в 13 интроне и 15 экзоне соответственно, что обусловливает неравновесие по сцеплению между ними (+0,017). Сила сцепления между полиморфизмом 1465-85G/A и вариантами 469+14G/C, 274C/T была примерно на одном уровне и составила +0,078 и +0,085, соответственно. Интересным представляется тот факт, что пары полиморфизмов гена NRAMP1, оказавшихся в неравновесии по сцеплению, были идентичны у тувинцев и русских [Рудко А.А., 2004]. Кроме того, у жителей г. Томска, в фазе притяжения оказались аллели гена VDR: b и F, сила сцепления между ними составила +0,053.

Аллельный вариант F/f гена VDR у русских оказался в фазе отталкивания с полиморфизмами 469+14G/C, 274C/T, 1465-85G/A гена NRAMP1, мера неравновесия для них была –0,040, -0,039, -0,058, соответственно. Во всех случаях в фазе отталкивания оказались часто встречаемые аллели.

Таблица 9 Неравновесие по сцеплению между парами исследованных полиморфных вариантов генов у русских г. Томска

Ген		NRAMP1				IL12B	VDR		IL1B	IL1RN
Ген	Полимор-физм	469+14G/C	274C/T	1465-85 G/A	D543N	1188A/C	F/f	B/b	+3953A1/A2	VNTR
NRAMP1	469+14G/C	-	+0,104	+0,078	+0,078	-0,009	-0,040	-0,012	-0,030	+0,002
	274C/T	70,39	-	+0,085	+0,002	-0,019	-0,039	-0,003	-0,026	+0,003
	1465-85 G/A	29,94	29,79	-	+0,017	-0,041	-0,058	-0,027	-0,014	+0,016
	D543N	1,54	0,085	4,69	-	+0,001	-0,010	-0,005	-0,001	+0,013
IL12B	1188A/C	0,505	1,88	7,08	0,029	-	+0,011	+0,016	+0,018	-0,000
VDR	F/f	6,12	4,92	7,68	1,05	0,361	-	+0,053	-0,012	+0,008
	B/b	0,465	0,03	1,47	0,221	0,730	4,65	-	+0,006	-0,010
IL1B	+3953A1/A2	5,88	3,63	0,747	0,017	1,85	0,371	0,104	-	-0,023
IL1RN	VNTR	0,024	0,042	0,890	3,08	0,001	0,162	0,217	2,65	-

Примечание. Над центральной диагональю указаны значения меры неравновесия по сцеплению (D), под диагональю – соответствующее значение χ² для теста на неравновесие по сцеплению. Выделены величины, для которых достигнутый уровень значимости составил 5% и менее

Также в фазе отталкивания находились аллели 1465-85G гена NRAMP1 и 1188А гена IL12B, 469+14G гена NRAMP1 и +3953А1 гена IL1B, мера сцепления для них была –0,041 и –0,030.

Естественный отбор в теории популяционной генетики является важнейшим фактором эволюции, вызывающим адаптивные изменения в генетической структуре популяций. В случае формирования гаметического неравновесия между маркерами под воздействием естественного отбора, определенные комбинации аллелей разных локусов дают селективные преимущества их носителям и, следовательно, сохраняются при отборе и накапливаются в популяции [Алтухов Ю.П., 2003].

3.2 Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RNс туберкулезом

Туберкулез – инфекционное заболевание, обладающее клиническим полиморфизмом. Специфическая гранулема – субстрат болезни – может развиться в любом органе или ткани [Cтруков А.И., Кауфман О.Я., 1989; Ерохин В.В., Земскова З.С., 2003]. Современная классификация туберкулеза, в основу которой положено два признака: локализация процесса и клинико – рентгенологические особенности форм, насчитывает 23 основных клинических формы туберкулеза [Хоменко А.Г., 1996]. Такое разнообразие проявлений одного заболевания определяют множество факторов. Несомненно, в этом случае играют немаловажную роль свойства самой микобактерии туберкулеза, такие как вирулентность, резистентность к противотуберкулезным препаратам, а также массивность инфекции. От состояния естественных защитных сил организма (барьерная функция слизистой оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта) также будет зависеть исход встречи человека и микобактерии туберкулеза.

Результаты современных генетических исследований не оставили сомнений в существовании наследственной предрасположенности к туберкулезу [Хоменко А.Г., 1996; Чуканова В.П., 2001; HillA.V.S., 1999]. Они показали, что одной из причин, определяющих такое разнообразие клинических проявлений, является полиморфизм генов, чьи продукты экспрессии вовлечены в патогенез заболевания. В то же время, пока не ясно, какие именно варианты генов имеют решающее значение. В связи с этим важно изучить вклад конкретных сочетаний аллелей в развитие болезни.