Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири (стр. 17 из 20)
При определении неравновесия между полиморфизмами генов IL1B и IL1RN показано, что аллель +3953А1 и аллель А1 полиморфизма VNTR находятся в фазе отталкивания, мера неравновесия для них составила –0,033 (р=0,009). При сравнении частоты гаплотипа IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 в группах больных туберкулезом и здоровых индивидов найдено, что статистически чаще это сочетание встречается в контрольной выборке (р=0,003). При этом риск заболеть туберкулезом у носителей этого гаплотипа был равен 0,50. Таким образом, гаплотип IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 имеет протективный эффект и защищает его обладателя от заболевания туберкулезом.
Рис. 6. Ассоциации исследованных генов с туберкулезом
При анализировании анамнестических данных показано, что родственники индивидов больных туберкулезом, не имеющие контакта с пробандами, страдают от этого заболевания чаще, чем родственники здоровых людей (OR=3,63, p<0,000). Это свидетельствует о наследственной предрасположенности к туберкулезу.
При сравнении выявленных ассоциаций исследованных генов с ТБ у русских г. Томска и коренных жителей Тувы показаны значительные отличия. Результаты, полученные при изучении тувинского этноса, свидетельствуют о незначительном вкладе исследованных полиморфизмов в формирование подверженности к туберкулезу [Рудко А.А., 2004]. У жителей г. Томска, напротив, получены ассоциации для 5 из 9 исследованных полиморфизмов генов-кандидатов предрасположенности к ТБ. Такие отличия в проявлении эффекта изученных генов, вероятно, обусловлены разным генетическим фоном у русских и тувинцев. Известно, что каждый ген действует не самостоятельно, а во взаимодействии со множеством других генов, следовательно, эффекты генов проявляют зависимость от того генетического фона, на котором действует ген.
Установлено, что полиморфизмы 469+14G/C гена NRAMP1 и B/b гена VDR не предрасполагают к туберкулезу, однако они оказывают влияние на течение возникшего заболевания. При сравнении распределений генотипов и частот аллелей 469+14G/C гена NRAMP1 в группах больных туберкулезом с деструкцией легочной ткани и больных туберкулезом без деструкции выявлены статистически значимые отличия. Так, частота аллеля 469+14С этого гена в выборке больных с экссудативно-некротическим и пролиферативно-некротическим типом воспалительной реакции была выше, чем в группе больных с пролиферативными и экссудативным типом воспалительной реакции (р=0,027). Кроме того, этот полиморфизм оказался значимым в определении обьема поражения при туберкулезе легких. Частота аллеля 469+14С в группе больных распространенным туберкулезом превышала таковую в группе больных с ограниченной формой заболевания (р=0,016).
Таким образом, можно говорить о вкладе 469+14С аллеля гена NRAMP1 не только в формирование деструкции при туберкулезе, но и в увеличение зоны поражения. Показано влияние полиморфизма B/b гена VDR на распространенность зоны туберкулезного поражения, поскольку аллель bстатистически значимо чаще выявляли у больных с легочным поражением в пределах 1-2 сегментов (р= 0,011).
Обнаружены ассоциации исследованных генов с рядом количественных показателей. Для полиморфизма 1188А/С гена IL12B показана связь с уровнем СОЭ и выраженностью палочкоядерного сдвига влево лейкоцитарной формулы, при этом аллель 1188С ассоциирован с повышением палочкоядерных нейтрофилов независимо от пола больного (р=0,031), а генотип 1188АС – с значительной степенью повышения СОЭ у женщин (р=0,010) (рис. 7).
Рис. 7. Ассоциации исследованных генов с качественными и количественными, патогенетически значимыми параметрами туберкулеза
При сравнении показанных ассоциаций исследованных полиморфизмов генов с патогенетически важными параметрами ТБ у русских и тувинцев выявлены различия. У коренных жителей Тувы максимально значимыми с точки зрения прогнозирования клинического течения туберкулезного процесса оказались полиморфизм B/b гена VDR и полиморфизм VNTR гена IL1RN. Для этих генетических маркеров выявлены ассоциации с деструкцией при ТБ, повышением СОЭ и со сдвигом лейкоцитарной формулы влево [Рудко А.А.,2004]. У жителей г. Томска ассоциированными с перечисленными параметрами туберкулеза оказались другие полиморфизмы. Таким образом, при межпопуляционном сравнении генов-кандидатов подверженности к ТБ у русских и тувинцев выявлены отличия, как по генетической структуре популяций, так и по вовлеченности в формирование генетической основы предрасположенности к туберкулезу и его особенностей клинического течения.
Функциональные механизмы, определяющие полученные ассоциации, возможно, связаны с действием продуктов экспрессии этих генов на патогенез заболевания. В случае подтверждения этой гипотезы, аллели 1465-85А гена NRAMP1, 1188С гена IL12B могут стать маркерами предрасположенности к первичному туберкулезу, а аллели 274Т гена NRAMP1, A2 VNTR полиморфизма гена IL1RN, +3953A2 гена IL1B, 1188С гена IL12B – маркерами подверженности к вторичному туберкулезу с деструкцией легочной ткани (рис. 6). Кроме того, зная генотип больного по полиморфизмам 469+14G/С гена NRAMP1 и B/bгена VDR, вероятно можно будет прогнозировать течение туберкулезного процесса (рис. 7). В целом, полученные данные позволят глубже проникнуть в патогенез туберкулеза, его отдельных клинических форм, также они представляются важными для формирования представления о связи между частотой аллелей генов-кандидатов ТБ и особенностями распространения этого инфекционного заболевания.
Выводы
Выявлены особенности в распределении частот аллелей, изученных генов–кандидатов подвержености к туберкулезу, у русских жителей г. Томска по сравнению с другими популяциями мира. При сравнении с тувинцами показаны отличия в распределении генотипов и частот аллелей по всем рассматриваемым генам, как у здоровых индивидов, так и у больных туберкулезом.
У русских жителей г. Томска наблюдается неравновесие по сцеплению между четырьмя парами полиморфизмов гена NRAMP1: 469+14G/C и 274C/T (D=+0,104), 469+14G/C и 1465-85G/A (D=+0,078), 274C/T и 1465-85G/A (D=+0,085), D543N и 1465-85G/A (D=+0,017) и между полиморфизмами B/b и F/f гена VDR (D=+0,053). Структура неравновесия по сцеплению между полиморфизмами гена NRAMP1 не отличается от таковой у тувинцев.
Родственники индивидов больных туберкулезом заболевают этой инфекцией чаще, чем родственники здоровых лиц, даже при отсутствии семейного контакта с больным пробандом (OR=3,63, p<0,000).
Полиморфные варианты 1188A/C гена IL12B и 1465-85G/A гена NRAMP1 ассоциированны с туберкулезом первичного генеза у русских г. Томска. Распространенный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани связан с изменчивостью по 274С/Т гена NRAMP1, 1188A/C гена IL12B, VNTR гена IL1RN, а ограниченный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани – с полиморфизмом +3953А1/А2 гена IL1B.
Генотип 1465-85G/GNRAMP1 проявляет протективный эффект при первичном туберкулезе (OR=0,33, p=0,005), а генотипы 274С/С гена NRAMP1 (OR=0,51, p=0,005), А1/А1 IL1RN (OR=0,55, p=0,007) и гаплотип IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 (OR=0,50, p=0,003) – при вторичном туберкулезе. Рисковыми генотипами для туберкулеза являются 1465-85G/ANRAMP1 (OR=3,16, p=0,002) и 1188C/CIL12B (OR=13,47, p=0,013) при первичном генезе заболевания, 1188C/CIL12B (OR=7,43, p=0,023), 274С/Т NRAMP1 (OR=1,75, p=0,026), 274Т/Т NRAMP1 (OR=5,01, p=0,037) и А1/А2 IL1RN (OR=2,20, p=0,002) при вторичном туберкулезе.
Для полиморфизмов 1188А/С гена IL12B, 469+14G/C гена NRAMP1 и B/b гена VDR выявлена ассоциация с качественными и количественными патогенетически важными признаками туберкулеза: уровнем палочкоядерных нейтрофилов, показателем скорости оседания эритроцитов у женщин, деструкцией ткани легкого и объемом поражения легочной ткани при туберкулезе.
Выявлены отличия в структуре генетической компоненты подверженности к туберкулезу у русских и тувинцев, заключающиеся в разном вкладе исследуемых генов в формирование предрасположенности к заболеванию и в клинические проявления туберкулеза.
Список литературы
1. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. - М.: Медицина, 1976. - 311с.
2. Авербах М. М., Литвинов В. И., Гергерт Г. В. Иммунологические аспекты легочной патологии. - М.: Медицина, 1980. - 113 с.
3. Авербах М. М., Гергерт В. Я., Мороз А. М. и др. Современные аспекты фтизиоиммунологии // Сб. трудов ЦНИИТ. – 1982. - С. 3-9.
4. Авербах М. М., Мороз А. М., Апт А. С. и др. Межлинейные различия чувствительности мышей к туберкулезу // Иммунология. - 1980. - №2. - С. 42-43.
5. Алтухов Ю. П. Генетические процессы в популяциях. – М.: ИКЦ "Академкнига", 2003. – 431 с.
6. Алтухов Ю. П., Курбатова О. Л. Наследственность человека и окружающая среда. – М.: Наука, 1984. – С. 7-34.
7. Апт А. С., Никоненко Б. В., Мороз А. М., Авербах М. М. Генетический анализ факторов, детерминирующих восприимчивость к туберкулезу // Бюл. Эксперимю биол. – 1982. – № 12. – С. 83-85.
8. Апт А. С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Проблемы туберкулеза. - № 10. – С. 65-68.
9. Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Дергачев А. В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Проблемы туберкулеза. – 2003. - № 7. – С. 4-11.
10. Березовский Б. А., Мостовой Ю. М., Пухлик Б. М., Михей Л. В. Проверка гипотезы мультифакториального типа наследования предрасположенности к туберкулезу легких // Проблемы туберкулеза. – 1986. – №2. – С.24-26.
11. Богадельникова И. В., Сергеев А. С., Агапова Р. К., Перельман М. И. Исследование уровней гетерозиготности у больных туберкулезом легких с различной эффективностью лечения // Вестник РАМН. – 2000. – № 3. – С. 15-21.
12. Вахидова Г. А., Еремеев В. В., Убайдуллаев А. М. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза // Проблемы туберкулеза. – 1991. – № 5. – С. 69-71.