Из других дневных транквилизаторов вы должны знать препарат мебикар. По химической структуре он является производным бициклических бисмочевин. Изучен и внедрен препарат сотрудниками нашей кафедры фармакологии. Препа-рат обладает прекрасным транквилизирующим эффектом, не оказывая снотвор-ного и мышечнорасслабляющего действия, не вызывает каких-либо значитель-ных побочных эффектов (горький вкус - тошнота). Есть свидетельства благопри-ятного действия препарата на трофику миокарда при включении его в комплекс-ную терапию стенокардии. Выпускается в таблетках по 0,3, разовая доза - 0,6 (две таблетки), в сутки можно принимать до 4-5 граммов.
Седативные средства
До появления транквилизаторов это были средства терапии неврозов. В на-стоящее время, вследствие низкой эффективности, седативные препараты прак-тически утратили свое значение и имеют в основном исторический интерес.
Седативным эффектом обладают:
бромиды (бромид натрия, бромид калия),
снотворные в малых дозах,
препараты валерианы и пустырника (настои, настойки, экстракты). Механизм действия седативных препаратов на примере бромидов был изучен в лаборатории академика И.П. Павлова, который установил, что главным в действии бромидов является повышение тормозных процессов в ЦНС. Эффект препаратов не стабилен, он зависит от типа высшей нервной деятельности чело-века. При длительном применении бромиды кумулируют в организме - бромизм -кожные высыпания, раздражение слизистых, отечность носа, слезотечение, на-сморк. Лечение - отмена бромидов и назначение хлоридов, являющихся антаго-нистами этих препаратов. Седативные средства растительного происхождения малотоксичны и могут применяться длительно без каких-либо серьезных побоч-ных эффектов.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды являются активными действующими веществами ли-стьев наперстянки, семян строфанта, плодов ландыша. Сердечные гликозиды применяются в течение уже нескольких веков в медицине, причем раньше их использовали для лечения самых разных болезней, например туберкулеза, сифи-лиса, эпилепсии и проч. В 1785 г. английский ботаник Уильям Уайтеринг впер-вые описал благоприятное влияние настоя травы наперстянки на состояние жен-щины, больной сердечной астмой. Это вызвало поистине бум применения сер-дечных гликозидов, однако очень скоро выяснилось, что сердечные гликозиды являются опасными веществами и при небольшой передозировке могут стать причиной сильнейший отравлений. В результате этого интерес к этим препаратам быстро угас, и лишь через 150 лет после открытия Уайтеринга произошло второе рождение сердечных гликозидов, которые в настоящее время являются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности.
Главными симптомами сердечной недостаточности являются одышка осо-бенно сильная при физической нагрузке, отеки на нижних конечностях, тахикар-дия, увеличение размеров сердца, слабость. Применение сердечных гликозидов приводит к постепенному исчезновению всех этих симптомов.
В структуре сердечных гликозидов выделяют две основные части:
- сахаристая часть (гликон), представляющая собой цепочку Сахаров, кото
рых может быть от одного до четырех,
- несахаристая часть (агликон), в которую входит стероидный фрагмент и
лактонное кольцо.
Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, определяют их водо-и липидорастворимость и поэтому существенно влияют на скорость развития и длительность действия препаратов. В свою очередь, агликон ответственен за весь спектр эффектов сердечных гликозидов, включая их ердечные ей
ные эффекты. Таким образом, можно заключить, что глиюн опредеалжЦ
кокинетику, а агликон - фармакодинамику сердечных глиюзидов. Основными эффектами сердечных гликозидов на серще являютссяповышение силы сердечных сокращений,брадикардия,затруднение атриовентрикулярной проводимости.Важнейшим из этих эффектов является первый, заключающийся i I увеличивается как скорость сокращения миокарда, так и иаксимальвнШ|Ц сокращения (положительное инотропное действие). Механизм этсэг«|состоит в следующем. Сердечные гликозиды оказывают угнетающее | активность Na+/K+-ATOa3bi - фермента, играющего на поверхности ца роль Na+/K+ насоса. В результате этого концентрация 8Нутриклеггоч|! натрия возрастает, что, в свою очередь, приводит к повышению внутриклеточного кальция. Повышенное количество кальция вну _ клетки и ответственно за повышение сократимости миокарда. В резнули;' сердечный выброс увеличивается, повышается эффективность се;рдцЦ тельности, нормализуется кровообращение по малому и большому :кр|^ ются одышка и отеки. Очень важно при этом, что, в отличие от ка/та сердечные гликозиды не повышают потребности миокарда в кислоркЩ!1^ Сердечные гликозиды вызывают урежение сердечных сокраиде», кар дня). Этот эффект связан с их активирующим влиянием на центр б);^;1 го нерва в ЦНС как непосредственно, так и в результате стимулировацу! цепторов в дуге аорты повышенным сердечным выбросом. Снижение1 дечных сокращений, сочетающееся с положительным инотропньям ? обеспечивает сердцу наиболее эффективный режим работы и отдыха. Далее, сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярйЫ мость, вплоть до атриовентрикулярной блокады, при этом повыияаев тизм и возбудимость миокарда. Это особенно выражено бывает при a^j токсических дозах препаратов. Этот эффект сердечных гликозидов сматривается как побочное действие, однако имеет и самостоятельна тическое значение, обуславливающее применение этих препараговЦ. антиаритмических при пароксизмальных наджелудочковых тахикарД'Ау рилляциях предсердий. Следует отметить, что влияние сердечных глцатриовентрикулярную проводимость усиливается при снижении ионов калия в крови. Это важно помнить, поскольку при сочетанном сердечных гликозидов с калийнесберегающими диуретиками токсйчей,ты сердечных гликозидов значительно усиливаются.
Если суммировать все эффекты сердечных гликозидов на серд жении в электрокардиограмме. то будет происходить п овышение рочение интервала QRS (положительное инотропное действие), ув«тервала RR (брадикардия, влияние блуждающего нерва) и увеличение интервала g
PQ (замедление атриовентрикулярной проводимости).
Из внесердечных эффектов сердечных гликозидов важнейшими являются: ,-L повышение диуреза за счет улучшения почечного кровотока и угнетения ак-тивности 7К+-АТФазы в почках,
- снижение общего периферического сопротивления сосудов и повышение периферического кровообращения,
В результате этих эффектов уменьшается объем циркулирующей крови, снимаются отеки и застой в малом круге кровообращения, нормализуется поступление питательных веществ и кислорода в периферические ткани.
Важнейшими с клинической точки зрения сердечными гликозидами в на-стоящее время являются дигитоксин, дигоксин и строфантин. Они проявляют все вышеописанные эффекты и различаются лишь фармакокинетическими показателями. Строфантин применяется только внутривенно, это препарат экстренной терапии острой сердечной недостаточности. Эффект его развивается относительно быстро (около 60 минут), но длится относительно недолго (до 3 дней). Дигитоксин применяют внутрь, максимальный эффект его развивается через 10-12 часов и длится до 3 недель. Дигоксин имеет промежуточные показатели. Большая часть дигоксина выводится почками в неизменном виде, тогда как основная часть введенного в организм строфантина и дигитоксина подвергается метаболизму в печени. Характерной особенностью сердечных гликозидов является их способность к материальной кумуляции, особенно сильная - у дигитоксина. Это учитывают при назначении сердечных гликозидов при лечении хронической сердечной недостаточности. Курс лечения таких больных, как правило, состоит из насыщающей терапии, во время которой больному дают терапевтическую дозу препарата несколько раз в день, и поддерживающей терапии, когда бывает достаточно однократного в день введения препарата для поддержания терапевтических концентраций препарата в крови.
Характерными побочными эффектами действия сердечных гликозидов яв-ляются нарушения сердечного ритма, анорексия (отказ от пищи), тошнота, рвота (в основном центрального происхождения), нарушения цветного зрения, светобоязнь. Диспепсические расстройства являются, как правило, первыми признаками токсического действия сердечных гликозидов. При отравлении сердечными гликозидами все вызываемые ими эффекты, описанные выше, проявляются с большей интенсивностью и сочетаются еще с возбуждением ЦНС по типу острого психоза. В тяжелых случаях смерть наступает от нарушения сердечной деятельности (полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий).
При появлении признаков передозировки следует немедленно отменить назначение сердечных гликозидов и, кроме общепринятых мероприятий по удалению невсосавшегося и всосавшегося яда из желудочно-кишечного тракта, назначить антагонисты эффектов сердечных гликозидов - лрепараты калия, унитиол (донор сульфгидрильных групп), препараты связывающих кальций (цитрат натрия, ЭДТА, трилон Б), антиаритмические препараты (лидокаин, дифенин), атропин.
Поскольку сердечные гликозиды являются высокотоксичными соединения-ми, в настоящее время ведется интенсивный поиск так называемых негликозид-ных кардиотонических средств. Ряд препаратов подобного действия уже внедрен в клиническую практику. Например, препарат дофамин, являясь предшественни-ком норадреналина, способен опосредованно стимулировать постсинаптические адренорецепторы, причем в терапевтических концентрациях у него проявляется относительная селективность к бета-1-адренорецепторам сердца. Другой препа-рат, применяемый с целью повышения сократимости миокарда, - добутамин, является селективным бета-1-адреномиметиком. К сожалению, оба препарата имеют существенные побочные эффекты - тахикардия, провоцирование аритмий, гипертензия и повышение потребления миокардом кислорода. Подобных по-бочных эффектов лишены сходные друг с другом по химической структуре и фармакологическим эффектам препараты амринон и милренон. Отличительными чертами их является то, что первый используется в основном внутривенно и дей-ствует кратковременно, второй может применяться внутрь и действует дольше. Это новые препараты, поэтому их клиническая значимость должна быть уточне-на более длительным опытом их применения. Однако уже сейчас ясно, что и они не лишены недостатков, в частности вызывают расстройства со стороны ЖКТ и системы крови.