Механизм действия глюкокортикоидных гормонов связан с проникновением в цитоплазму клетки и воздействием на специфические рецепторы, расположенные на ядре клетки. Это взаимодействие стимулирует синтез специфической РНК, которая, в свою очередь, индуцирует синтез белков и ферментов, опосредующих конкретные эффекты глюкокортикоидных гормонов.
Лечение глюкокортикоидными гормонами может быть заместительным, ко-.| гда они вводятся в физиологических дозах, и фармакодинамическим, когда вво-[ дят дозы, существенно превышающие физиологические. Показанием для заместительной терапии является острая или хроническая надпочечниковая недостаточность. Показаниями для назначения глюкокортикоидных гормонов в высоких дозах являются ревматоидный артрит, ревмокардит, сильная аллергическая реакция, аллергические и воспалительные заболевания кожи, глаз, хронический язвенный колит и др.
Физиологическими эффектами глюкокортикоидных гормонов являются: торможение синтеза и увеличение распада белка в мышцах, коже, жировой ткани, но не в мозге и сердце, а в печени, наоборот, глюкокортикоиды стимули-руют синтез белков,
- повышение липолиза (распада жиров),
интенсификация синтеза гликогена в печени за счет продуктов белкового и жирового обменов, стимуляция глюконеогенеза (образование глюкозы из неуглеводных продуктов) и торможение процесса утилизации глюкозы периферическими тканями, вследствие этого - гипергликемия,
повышение синтеза гемоглобина, в результате этого - увеличение числа эритроцитов в периферической крови,
поддержание нормальной функции сердечно-сосудистой системы за счет потенцирования эффектов катехоламинов (норадреналина и адреналина).
При введении глюкокортикоидных гормонов в фармакодинамических дозах проявляются выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действия, связанные с угнетением миграции лейкоцитов, стабилизацией клеточных мембран, снижением проницаемости капилляров, угнетением синтеза антител.
Глюкокортикоидные гормоны для системного применения можно разделить по длительности действия на три группы:
короткого действия (до 12 часов) - кортизон и гидрокортизон,
- средней продолжительности действия (до 24-36 часов) - преднизолон, триам-
цинолон,
длительного действия (36 часов и выше) - бетаметазон и дексаметазон.
Основным побочным эффектом системного применения глюкокортикоид-ных гормонов является подавление функции собственных надпочечников. Про-филактикой этого является интенсивная, но кратковременная терапия. При необходимости длительной терапии следует проводить постепенную отмену с подключением адренокортикотропного гормона. Из других побочных эффектов могут быть понижение устойчивости к инфекциям, изъязвления желудка, остео-пороз костей, психические расстройства, стероидный диабет.
Имеются препараты глюкокортикоидных гормонов для местной терапии поражений кожи. В этом случае важно обеспечить минимальное резорбтивное действие препарата. Препараты подобного действия, содержащие два атома фтора в своем составе, широко используются в мазях - синофлан, флуцинар, лока-кортен и др.
В последнее время появились ингаляционные лекарственные формы глюкокортикоидных гормонов для лечения бронхиальной астмы. Беклометазон является очень эффективным препаратом подобного применения, который практически не оказывает системного действия. Особенными побочными эффектами его являются дисфония и суперинфекция ротоглоточной области.
Половые гормоны
Контроль над выработкой половых гормонов осуществляют в организме го-надотропины, которые вырабатываются передней долей гипофиза под влиянием гипоталамических релизинг-факторов. К гонадотропинам относятся лютеинези-рующий и фолликулостимулирующий гормоны. У женщин они регулируют цикличную работу яичников, а у мужчин - секрецию андрогенов и сперматогенез.
Женские половые гормоны
Яичники и желтое тело являются основными органами синтеза женских по-ловых гормонов, которые бывают ffiyjcjwioB: эстрогены и гестагены.
Эстрогены секретируются в яичниках, вызывают развитие вторичных жен-ских половых признаков, оказывают общее анаболическое действие на организм женщины. С наступлением полового созревания яичники начинают циклическую функцию, основным видимым проявлением которой являются менструации. К 45-50 годам менструации исчезают, и наступает менопауза.
Эстрогены применяют для регуляции родовой деятельности, при нарушениях менструального цикла, при остром климактерическом синдроме и др. В настоящее время имеется большое число препаратов-эстрогенов как стероидной структуры (эстрон, эстрадиол), так и синтетических (диэтилстильбестрол, синестрол).
Основными представителями гестагенов являются производные прогесте-рона, которые синтезируются в желтом теле или в плаценте при беременности. Основным значением гестагенов является обеспечение благоприятных условий для имплантации яйцеклетки в матке. Соответственно, показаниями для назначения гестагенов являются женское бесплодие, привычные выкидыши, дисменорея.
Естественные женские половые гормоны или их синтетические аналоги входят в состав пероральных противозачаточных препаратов (гормональные контрацептивы). Принцип контрацептивного действия препаратов состоит в торможении секреции гипофизарных гонадотропинов, в результате чего нарушается созревание фолликул и подавляется овуляция. Кроме того, влияя на шейку матки и эндометрий, препараты затрудняют проникновение спермы в матку и ухудшают условия для имплантации яйцеклетки.
Существующие в настоящее время гормональные оральные контрацептивы делятся на две основные группы: комбинированные (эстроген-гестагенные) и гестагенные.
В свою очередь, комбинированные контрацептивы могут быть моно-, двух-и трехфазными, которые отличаются либо постоянным (монофазные), либо из-меняющимся (двух- и трехфазные) содержанием эстрогенов в препарате. Важ-ным условием эффективности является строгое соблюдение правильной схемы применения (обычно это 21-дневный прием с перерывом в 7 дней, когда проис-ходит менструация).
Гестагенные препараты делятся на мини-пили (содержат минимальное ко-личество гестагенов), посткоитальные (содержат очень большое количество гес-тагенов) и длительнодействующие (от 3-5 месяцев до 3 лет) депо-препараты. Эффективность этих препаратов уступает комбинированным, в связи с чем мини-пили, например, используются редко, а пролонгированные препараты рекомен-дуются обычно женщинам после 35-40 лет.
К настоящему времени накоплен большой опыт применения гормональных контрацептивов в развитых странах, где настороженное, опасливое отношение к этим препаратам сменилось восприятием этих средств как наилучших для фар-макологической контрацепции. Этому способствовали:
- оптимизация дозировок гормонов в препаратах (в современных комбиниро
ванных контрацептивах количество эстрогенов снижено почти в 100 раз по срав
нению с препаратами 15-20-летней давности), в связи с чем существенно снизи
лась частота побочных эффектов,
- выявление других благоприятных эффектов (нормализация менструального
цикла, снижение риска опухоли молочной железы),
разработка других показаний к применению гормональных контрацептивов (дисменорея, климктерический синдром и даже бесплодие).
Важно отметить, что при отмене препаратов быстро восстанавливается нормальная овуляторная функция и способность к оплодотворению.
Мужские половые гормоны
Мужские половые гормоны синтезируются в яичниках, коре надпочечников и в семенниках у мужчин. Они обладают анаболическим действием на организм человека, а у мужчин определяют развитие и зрелость половых органов, регули-руют сперматогенез.
Основным андрогенным гормоном является тестостерон, который может быть использован по следующим показаниям: недоразвитие вторичных половых признаков, импотенция, непреднамеренная кастрация. У женщин применяют тестостерон при раке молочной железы (антиэстрогенный эффект). Анаболиче-ское действие андрогенов позволяет использовать их при выраженном истоще-нии или кахексии у терминально-больных людей. Тестостерон назначают только парентерально (внутримышечно), но есть андрогены для перорального применения - метилтестостерон. которые, однако, уступают по активности тестостерону.
Побочные эффекты у женщин связаны с маскулинизацией (оволосение ли-ца, хриплость голоса, облысение и проч.), у мужчин - угнетение синтеза собст-венных андрогенов.
Антиандрогены. то есть вещества, угнетающие эффекты мужских половых гормонов, были созданы первично для лечения опухолей простаты, но могут также применяться при юношеских угрях, облысении, гиперсексуальности у мужчин. В группе антиандрогенов выделяют антагонисты рецепторов андрогенов (ципротерон) и ингибиторы 5а-редуктазы (фермент, превращающий тестостерон в активный продукт) - финастерид. Основной побочный эффект - нарушение нормального сперматогенеза с возможностью развития уродств у плода.
В настоящее время проходят клинические испытания гормональные кон-трацептивы для мужчин. Некоторые из них, являющиеся комбинацией эстроге-нов и гестагенов, снижают потенцию, либидо, вызывает азоспермию, однако могут вызвать феминизацию. Другой препарат подобного действия — госсипол -получают из семян хлопка, он снижает двигательную активность сперматозои-дов, уменьшает их количество. Препарат, однако, вызывает много побочных ( эффектов (диарея, отеки, невриты), а у 20% мужчин - необратимое бесплодие.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антибактериальные препараты относятся к этиотропиым средствам, кото-рые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Достигаемое с помощью антибактериальных средств уменьшение числа возбудителей или задержка их размножения облегчает действие защитных сил организма. Для проявления своего действия антибактериальные препараты в большинстве случаев должны проникнуть внутрь клетки, и главным барьером на их пути при этом > является клеточная стенка микроорганизма. По характеру ее строения бактерии делятся на грам-положительные и грам-отрицательные в зависимости от чувствительности к краске Грама. Клеточная стенка грам-иоложительных бактерий устроена проще и относительно легко проницаема для большинства антибактериальных агентов. Клеточная стенка грам-отрицательных бактерий мною сложнее, в частности имеет большое количество липидов, что служит хорошим барьером для многих антибактериальных препаратов.