Несомненно, что пенициллины являются самыми малотоксичными из всех антибиотиков, однако на них чаще, чем на другие антибиотики, возникают аллергические реакции. Обычно это не опасные кожные реакции (сыпь, покраснение, зуд), жизнеугрожающие тяжелые анафилактические реакции встречаются редко (примерно 1 случай на 50000 больных) и обычно при внутривенном введении. Для всех препаратов этой группы характерна перекрестная гиперчувствительность.
Все пенициллины в больших дозах оказывают раздражающее действие на нервную ткань и резко повышают возбудимость нейронов. В связи с этим в на-стоящее время введение пенициллинов в спинномозговой канал считается неоп-равданным. В редких случаях при превышении дозы бензилпенициллина больше 20 млн.ЕД в сутки проявляются признаки раздражения мозговых структур.
Раздражающее действие на ЖКТ пенициллинов для приема внутрь проявляется диспепсическими явлениями, в частности тошнотой, рвотой, диареей, наиболее выражено у препаратов широкого спектра действия, поскольку при их применении часто возникает суперинфекция (кандидоз). Раздражающее действие по путям введения проявляется при внутримышечном введении уплотнением, локальной болезненностью, при внутривенном введении - тромбофлебитами.
Цефалоспорины
Ядром структуры цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспорановая ки-слота, чрезвычайно схожая с 6-аминопенициллановой кислотой - основой структуры пенициллинов. Такое химическое строение предопределило сходство антимикробных свойств с пенициллинами при устойчивости к действию бета-лактамаз, так же как и антимикробную активность не только по отношению к грам-положительным, но и по отношению к грамотрицательным бактериям.
Механизм антимикробного действия полностью аналогичен таковому пенициллинов. Цефалоспорины традиционно подразделяются на "поколения", определяющие основной спектр их антимикробной активности.
Цефалоспорины первого поколения (цефалексин, цефрадин и цефадроксил) очень активны по отношению к грамположительным коккам, включая пневмококки, зеленящий стрептококк, гемолитический стрептококк и золотистый стафилококк; а также по отношению к грамотрицательным бактериям - кишечной палочке, клебсиэлле, протею. Их используют для лечения инфекций мочевыво-дящих путей, локализованных стафилококковых инфекций, полимикробных локализованных инфекций, абсцессов мягких тканей. Цефалоспорины второго поколения (цефуроксим, цефамандол) характери-зуются более широким спектром действия по отношению к грамотрицательным бактериям и лучше проникают в большинство тканей. Препараты третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон) обладают еще более широким спектром действия, но менее эффективны по отношению к грамположительным бактериям; особенностью этой группы является их способность проникать через гематоэнцефа-лический барьер и, соответственно, высокая эффективность при менингитах. Цефалоспорины четвертого поколения (цефпиром) рассматриваются как антибиотики резерва и используются при инфекциях, вызванных мультирезистент-ными штаммами бактерий, и при тяжелых персистирующих внутрибольничных инфекциях.
Побочные эффекты. Так же как и к пенициллинам, к цефалоспоринам часто проявляется гиперчувствительность во всех вариантах. При этом возможна и перекрестная чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. Кроме того, возможны местное раздражающее действие, гипопротромбинемия и повышенная кровоточивость, связанные с нарушением обмена витамина К, и тетурамподоб-ные реакции (нарушается метаболизм этилового спирта с накоплением чрезвычайно токсичного ацетальдегида).
Карбапенемы
Это новый класс лекарственных препаратов, структурно подобных бета-лактамным антибиотикам. Первым представителем соединений этого класса является имипенем. Препарат характеризуется широким спектром антимикроб-ного действия и высокой активностью по отношению как к грамположительным, грамотрицательным, так и анаэробным микроорганизмам. Имипенем устойчив к действию бета-лактамаз.
Основные показания к применению имипенема в настоящее время уточня-ются. Его применяют при резистентное™ к имеющимся другим антибиотикам. Синегнойная палочка быстро развивает устойчивость к имипенему, поэтому его необходимо сочетать с аминогликозидами. Такая комбинация является эффек-тивной для лечения лихорадящих больных с нейтропенией. Имипенем должен быть антибиотиком резерва и предназначен только для лечения тяжелых внутри-больничных инфекций (сепсис, перитонит, пневмония), особенно при устойчивости микробов к другим антибиотикам или при неустановленном возбудителе, у больных с агранулоцитозом, иммунодефицитом.
Эффективность имипенема может быть повышена комбинированием его с Циластатином, который снижает почечную экскрецию его (комбинированный препарат тиенам).
Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, кожных высыпа-ний, раздражения по месту введения. У больных с гиперчувствительностью к пенициллинам может быть повышенная чувствительность и к имипенему.
Монобактамы
Представителем этой группы антибиотиков является азтреонам, являющий-ся высокоэффективным антибиотиком по отношению к грамотрицательным мик-роорганизмам (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиэллы, гемофильная па-лочка и др.). Применяют его для лечения септических заболеваний, менингитов, инфекций верхних дыхательных и мочевыводящих путей, вызванных подобной флорой.
Аминогликозиды
Антибиотики этой группы представляют собой водорастворимые соедине-ния, стабильные в растворе и более активные в щелочной среде. Они плохо вса-сываются при приеме внутрь, поэтому чаще всего используются парентерально. Оказывают бактерицидное действие за счет необратимого ингибирования белко-вого синтеза на рибосомах микроорганизма после проникновения препарата в микробную клетку. Аминогликозиды эффективны по отношению к большинству грамположительных и многих грамотрицательных бактерий.
Все аминогликозиды действуют только на внеклеточные микроорганизмы, а проникновение их в микробную клетку■- это активный транспортный, энерго-, рН- и кислородзависимый процесс. Аминогликозиды эффективны только по отношению к микроорганизмам, осуществляющим на поверхности клетки такой механизм, примером которых является кишечная палочка. Бактерии, не имеющие такого механизма, не чувствительны к аминогликозидам. Это объясняет отсутствие активности аминогликозидов по отношению к анаэробам, отсутствие эффекта аминогликозидов при абсцессах (в полости абсцесса, в участках некроза тканей), инфекциях костей, суставов, мягких тканей, когда имеет место закисление среды обитания микробов, сниженная кислородная обеспеченность, снижение энергетического обмена. Аминогликозиды эффективны там, где нормальные рН, рО2, достаточная энергообеспеченность - в крови, в почках. Процесс проникновения аминогликозидов в микробную клетку существенно облегчается препаратами, воздействующими на клеточную стенку, например пенициллинами, цефалоспо-ринами.
Аминогликозиды используются для лечения инфекций, вызванных грам-отрицательными кишечными бактериями (пневмония, бактериальный эндокар-дит), или при подозрении на сепсис, вызванный грамотрицательным и бактерия-ми, резистентными к другим антибиотикам. Стрептомицин и канамицин являют-ся эффективными противотуберкулезными препаратами.
Побочные эффекты заключаются в том, что все аминогликозиды оказывают ото- и нефротоксическое действие различной степени выраженности. Ототоксич-ность проявляется сначала снижением слуха (повреждение улитки) относительно высокочастотных звуков или вестибулярными нарушениями (нарушение координации движений, потеря равновесия). Нефротоксическое действие диагностируется по повышению уровня креатинина в крови или сшшению клиренса креатинина почками. В очень высоких дозах аминогликозиды оказывают курареподоб-ное действие вплоть до паралича дыхательной мускулатуры.
Тетрациклины
Тетрациклины - это большое семейство антибиотиков, имеющих сходную структуру и механизм действия. Название группы происходит от химической структуры, имеющей четыре конденсированных кольца.
Механизм антибактериального действия связан с угнетением синтеза белка в рибосомах, то есть для достижения его необходимо проникновение препарата внутрь микроорганизма. Все тетрациклины оказывают бактериостатический эф-фект и обладают широким спектром антибактериального действия. Спектр их действия включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также рикетсии, хламидии и даже амебы.
К сожалению, в настоящее время многие бактерии выработали устойчи-вость к этой группе антибиотиков вследствие первоначально неоправданно ши-рокого их использования. Устойчивость, как правило, связана с предупреждени-ем проникновения тетрациклинов внутрь микроорганизма.
Тетрациклины довольно хорошо всасываются из верхних отделов тонкого кишечника, однако одновременный прием молока, продуктов, богатых катиона-ми кальция, железа, марганца или алюминия, а также сильно щелочная среда существенно ослабляют их всасывание. Препараты относительно равномерно распределяются в организме, но плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако препараты хорошо проникают через гематоплацентарный барьер и способны связываться с растущими костями и зубами плода. Выводятся в основном желчью и частично почками.
Побочные эффекты - тошнота, рвота, диарея вследствие подавления собст-венной кишечной флоры. Нарушение развития костей и зубов у детей вследствие связывания ионов кальция. При длительном применении возможно токсическое действие на печень и почки, а также развитие фотосенсибилизации.
Макролиды
Представителями старого поколения этой группы антибиотиков являются эритромицин и олеандомицин. Они являются антибиотиками узкого спектра, эффективными в основном против грамположительных бактерий, угнетая синтез белка. Препараты плохо растворимы в воде, поэтому используются, как правило, внутрь. Однако таблетка должна быть покрыта оболочкой для защиты от разрушающего действия желудочного сока. Выводится препарат преимущественно почками. Эритромицин является препаратом выбора при дифтерии, а также хла-мидийных инфекциях дыхательных путей и мочеполовой системы. Кроме того, из-за весьма сходного спектра действия, эта группа препаратов является заменителем пенициллинов при аллергии к ним.