Сердечные гликозиды угнетают Na+, К+, - АТФ азу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что повышает содержание ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов – положительный и ионотропный, отрицательные дромотропный и хронотропный эффекты. Положительное батмотропное действие проявляется при введении препаратов в субтоксических и токсических дозах (связано с повышением в клетке содержания Ca2+ и снижением К+) [3, с. 337].
Положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В результате усиления сократимости увеличиваются ударный и минутный объемы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объема сердца наряду с повышением тонуса кардиомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.
Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов проявляется повышением рефрактерности предсердно – желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно – желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызывать дальнейшее ее ухудшение вплоть до АВ – блокады и появления приступов Мораньи – Адамса – Стокса.
При синдроме Вольфа – Паркинсона – Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ – проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ – узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.
Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие снижения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.
В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приеме их в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы
(снижение норадреналина в крови). Ингибирование Na+, К+, - АТФазы в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na+ к дистальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.
Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Биотрансформация сердечных гликозидов в печени определяется их полярностью – чем выше липофильность, тем активнее они подвергаются метаболизму. Биодоступность дигоксина равна 50-60%, ланатозида Ц – 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы крови обладают низкополярные препараты, наименьшим – полярные.
Для сердечных гликозидов характерен большой объем распределения (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), то есть они накапливаются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под влиянием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.
Показания к применению сердечных гликозидов – сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий.
В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профилактики реципрокной узловой предсердно – желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление новых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, основательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами.
Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к терапии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжелом состоянии без назначения сердечных гликозидов.
Осторожность в отношении сердечных гликозидов определяли и результаты клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора. В 1997 году были опубликованы результаты крупного плацебо – контролируемого исследования, в котормо дигоксин не оказывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности дигоксин сохраняет свое значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например, у пациентов с тяжелым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов. В настоящее время β- адреноблокаторы начинают широко использовать при мерцательной аритмии и сердечной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола и бисопролола с их последующим постепенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигоксина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).
Для более быстрого снижения Сssпредусмотрен режим нагрузочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют редко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добутамина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учитывать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равновесия, прием препаратов, повышающих содержание сердечных гликозидов в плазме крови) [3, с. 341].
Абсолютное противопоказание к применению сердечных гликозидов – гликозидная интоксикация. Относительные противопоказания – синдром слабости синусового узла и АВ – блокада I– IIстепени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно – желудочковому узлу), желудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа – Паркинсона – Уайта, синусовая брадикардия.
Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стенозе, митральном стинозе с синусовым ритмом, конструктивном перикардите) [3, с. 342].
Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, принимающих эти лекарственные средства, что обусловлено малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза) [3, с. 342].
Интоксикации сердечными гликозидами способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической сердечной недостаточности, выраженная дилация отделов сердца, инфаркт миокарда в острой фазе, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальцемия, нарушение функций щитовидной железы, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточности, нарушения кислотно – щелочного состояния (КЩС), гипопротинемия, электроимпульсная дефибриляция, генетический полиморфизм гликопротеина Р.
Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают адреномиметики (изопреналин, норадреналин, адреналин), а аритмогенное действие устраняют антиаритмические препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокаин, фенитоин) группы.
Взаимодействие с другими препаратами приводит к ослаблению основного действия сердечных гликозидов либо к усилению их токсического эффекта:
1) уменьшение всасывания сердечных гликозидов вызывают антациды (усиление моторики желудочно-кишечного тракта) и гиполипидемические средства (холестирамин);
2) повышение всасывания наблюдается под действием антихолинергических средств, ослабляющих перистальтику кишечника (атропин);
3) брадикардия нарастает при одновременном приеме β-адреноблокаторов, резерпина, хинидина, верапамила;
4) предсердно-желудочковая проводимость в большей мере замедляется под действием β-адреноблокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы;
5) усиление аритмогенных свойств возможно при взаимодействии с диуретиками, β-адреномиметиками, резерпином, клонидином, антагонистами кальция.
Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия), зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, видение движущихся точек, светящихся ободков и т.д.), сердечного ритма и проводимости, ЭКГ (корытообразная депрессия сегмента ST). Риск интоксикации сердечными гликозидами повышается при гипокалиемии.