Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.11 – цитологія, клітинна біологія, гістологія. – Інститут біології клітини НАН України, Львів, 2007.
Дисертація присвячена дослідженню біохімічних механізмів, які опосередковують зміни морфологічного та функціонального стану клітин еритроїдного ряду та способам корекції метаболічних процесів, які призводять до виникнення та розвитку ускладнень за умов цукрового діабету (ЦД) 1-го типу.
З’ясовано механізм розвитку анемії при ЦД 1-го типу на клітинному рівні. Виявлені зміни в системі еритрону (посилення еритропоезу, наростання поліморфізму еритроцитарної популяції) відображають порушення структури мембрани і метаболізму червоних кров’яних клітин. Показано, що в основі біохімічних порушень, які зумовлюють зміни структурно-функціонального стану еритроцитів за умов ЦД 1-го типу, лежить значне зростання продукції оксиду азоту (NO), викликане зміною співвідношення активностей конститутивної (eNOS) та індуцибельної (iNOS) ізоформ NO-синтази. Зростання активності iNOS на фоні інтенсифікації вільнорадикальних процесів є однією з причин розвитку оксидативного стресу та метаболічної інтоксикації і веде до гальмування фізіологічної регуляторної функції NO та прояву його цитотоксичної дії. Виявлено, що аміногуанідин як селективний інгібітор іNOS впливає на процес утворення і розпаду депо NO, яке контролюється швидкістю та інтенсивністю нітрозування і нітрозилювання гемоглобіну, а також на кисеньтранспортну функцію крові, полегшуючи дисоціацію оксигемоглобіну, що є позитивним коригуючим фактором за умов гіпоксичного стану, що виникає при даній патології. Запропонованно на основі аміногуанідину вести пошук і розробку нових препаратів для запобігання розвитку ЦД та корекції діабетичних ускладнень.
Ключові слова: цукровий діабет 1-го типу, еритроцити, NO-синтаза, гемоглобін, нітрозилювання, аміногуанідин.
АННОТАЦИЯ
Лютая М.Я. Морфофункциональные и биохимические особенности системы эритрона при сахарном диабете 1-го типа. – Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук по специальности 03.00.11 – цитология, клеточная биология, гистология. – Институт биологии клетки НАН Украины, Львов, 2007.
Диссертация посвящена исследованию биохимических механизмов, опосредующих изменения морфологического и функционального состояния клеток эритроидного ряда и способам коррекции изменений в метаболических процессах, вызывающих возникновение и развитие осложнений при сахарном диабете 1-го типа.
Выяснено механизм развития анемии при сахарном диабете 1-го типа на клеточном уровне. Обнаруженные изменения в системе эритрона (усиление эритропоэза, нарастание полиморфизма еритроцитарной популяции) отображают нарушения структуры мембраны и метаболизма красных кровяных клеток. Показано, что в основе биохимических нарушений, предопределяющих изменения структурно-функционального состояния эритроцитов при сахарном диабете 1-го типа, лежит значительное возрастание продукции оксида азота, вызванное изменением соотношения активности конститутивной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) изоформ NO-синтазы. Повышение активности iNOS на фоне интенсификации свободнорадикальных процессов является одной из причин развития оксидативного стресса и метаболической интоксикации, а также приводит к торможению физиологической регуляторной функции NO и проявлению его цитотоксического действия. Обнаружено, что аминогуанидин как селективный ингибитор iNOS влияет на процесс образования и распадения депо NO, контролируемое скоростью и интенсивностью нитрозилирования гемоглобина, а также на кислородтранспортную функцию крови, тем самым, облегчая диссоциацию оксигемоглобина, что является положительным коррегирующим фактором при гипоксическом состоянии, которое возникает при данной патологии.Предложено на основе аминогуанидина вести поиск и разработку препаратов для предупреждения развития или коррекции диабетических осложнений.
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, эритроциты, NO-синтаза, гемоглобин, нитрозилирование, аминогуанидин.
SUMMARY
Lyuta M.Ya. Morphofunctional and biochemical features of erythron system under type 1 diabetes mellitus. - Manuscript.
Thesis for a degree of Doctor of Philosophy (Ph.D) in Biology, speciality 03.00.11 - cytology, cell biology, histology. - Institute of Cell Biology of National Academy of Sciences of Ukraine, Lviv, 2007.
Dissertation is devoted to the investigation of biochemical mechanisms mediated changes in morphologic and functional state of erythroid cells and the approaches to correct metabolic processes responsible for appearing and development of type 1 diabetes mellitus (DM) complications.
Revealed changes in erythron system, such as increase of total quantity and daily production of retyculocytes as well as decrease of percentage of polychromatophilic and oxyphilic normocytes under type 1 DM, illustrate the mechanism of the anemia development at cellular level. Increased fetal hemoglobin is a compensatory reaction of organism on development of tissue hypoxia under DM.
Electronic microscopy of the surficial architectonics of erythrocytes detected augmentation of polymorphism in erythrocyte population and the presence of transformed cells in blood under experimental DM which reflect disorders of membrane structure and erythrocyte metabolism. It was shown that the basis of the biochemical impairments which cause the changes in structural and functional state of erythrocytes under type 1 DM, is the significant increase in nitrogen oxide (NO) production resulting in changes in ratio between NO synthase isozymes due to inhibition of endothelial constitutive form and increase in activity of inducible NO synthase (iNOS). Increased activity of iNOS together with intensification of free radical processes induce development of oxidative stress and metabolic intoxication under type 1 DM and transform NO effects from protective to cytotoxic. It was revealed that aminoguanidine, the iNOS selective inhibitor, can be the factor modulating production and degradation of NO depot, controlling by velocity and intensity of nitrylation and nitrozylation of hemoglobin. Analysis of hemoglobin-dissociation curves under experimental diabetes indicates positive corrective effect of aminoguanidine on oxygen-transport system of erythrocytes and respiratory function of blood in whole. As a result, facilitation of oxyhemoglobin dissociation is occurred what is a positive corrective factor under hypoxia under DM.
Aminoguanidine is proposed to use for a search of new drugs for treatment and prevention of vascular complications under type 1 diabetes mellitus.
Key words: type 1 diabetes mellitus, erythrocytes, NO synthase, hemoglobin, nitrozylation, aminoguanidine.