· посилення перекісного окислювання ліпідів,
· порушення електронно-транспортного ланцюга в мітохондріях,
· придушення репарації ДНК,
· порушення функції мікротрубочок,
· утворення комплексів з білками,
· стимуляція продукції супероксиду нейтрофілами,
· активація комплементу,
· стимуляція синтезу колагену.
Одним з найважливіших гепатотоксичних ефектів ацетальдегіду, що виявляється в результаті посилення перекісного окислювання ліпідів і формування стійких комплексних з'єднань з білками, є порушення функції основного структурного компонента клітинних мембран - фосфоліпідів. Це веде до підвищення проникності мембран, порушенню трансмембранного транспорту, змінам функціонування клітинних рецепторів і мембранозв’язаних ферментів.
Утворення ацетальдегід-білкових комплексів порушує полімеризацію тубуліна мікротрубочок, що знаходить висвітлення в патоморфологічном феномені, що носить назву алкогольного гіаліна чи телець Меллорі. Через те, що мікротрубочки беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті і секреції білків, порушення їхньої функції веде до затримки білків і води з формуванням балонної дистрофії гепатоцитов.
На експериментальних моделях показано, що придушення репарації ДНК при хронічному вживанні етанола веде до посилення апоптоза - програмованої смерті кліток.
Порушення ліпідного обміну. Окислювання етанола обумовлює підвищена витрата коферменту НАД+ і збільшення співвідношення НАД·Н/НАД. Це приводить до зрушення вправо реакції:
Дегідроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н+ → глицеро-3-фосфат + НАД+
Наслідком підвищеного синтезу глицеро-3-фосфата є посилення етерифікації жирних кислот і синтезу тригліцеридів, що служить початковим етапом розвитку гіперліпідемії і жирової дистрофії печінки. Поряд з цим, наростання концентрації НАД·Н супроводжується зниженням швидкості окислювання жирних кислот, що також сприяє їхньому відкладенню в печінці.
Порушення функції мітохондрій. Хронічне вживання алкоголю сприяє зниженню активності мітохондріальних ферментів і роз'єднанню окислювання і фосфорилирования в електронно-транспортному ланцюзі, що, у свою чергу, приводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі безпосередніх “винуватців” зазначених порушень виступають ацетальдегід і жирні кислоти. Розвиток мікровезикулярного стеатоза печінки, що представляє собою одне з найбільш важких ускладнень АБП, зв'язують з ушкодженням ДНК мітохондрій продуктами перекісного окислювання ліпідів.
Підвищення клітинного редокс-потенціалу. Збільшення співвідношення НАД·Н/НАД веде до підвищеного синтезу лактата з пірувата, що обумовлює розвиток лактат-ацидоза, найбільше різко вираженого при важких формах гострого алкогольного гепатиту.
Гіпоксія і фіброз. Висока потреба гепатоцитов у кисні обумовлює прогресуюче зменшення його концентрації в печіночній часточці від зони 1 (оточення портальної венули і печіночної артериоли) до зони 3 (оточення центральної вени). Отже, гепатоцити, локалізовані в зоні 3, найбільш піддані наслідкам гіпоксії - некрозу. Більш того, максимальна кількість цитохрома Р450 2Е1, у складі МЕОС участвующего метаболізмі етанола, виявляється саме в зоні 3.
Механізми етанол-індукованого фіброгенеза до кінця не розшифровані, однак установлено, що при АБП формування цирозу може відбуватися шляхом прогресування фіброзу під час відсутності вираженого запалення. Важливою ланкою фіброгенеза є активація при гіпоксії цитокинов, серед яких особлива увага приділяється фактору росту, що трансформує (ТФР, ТGF). Відбувається трансформація жиронагромаджуючих кліток у фібробласти, продуцирующие переважно колаген 3-го типу. Іншим стимулятором колагеноутворення є продукти перекісного окислювання ліпідів.
Імунні механізми. Реакції клітинної і гуморальної імунної відповіді не тільки відіграють істотну роль в ушкодженні печінки при зловживанні алкоголем, але й у значній мірі можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення вживання спиртних напоїв. У той же час виражені імунологічні зрушення в хворих АБП у більшості випадків обумовлені іншими причинами, ніж безпосередньо дія етанола, зокрема, інфекцією гепатотропними вірусами.
Участь гуморальних механізмів виявляється в першу чергу в підвищенні рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно за рахунок Ig, і у відкладенні Ig у стінці печіночних синусоїдів. Крім того, у невисокому титрі виявляються сироваткові антитіла до компонентів ядра і гладкої мускулатури, а також антитіла до неоантигенів (алкогольного гіаліну й ацетальдегід-білковим комплексам).
Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція цитотоксичних лімфоцитів у хворих гострим алкогольним гепатитом. CD4 і CD8-лімфоцити виявляються також у запальних інфільтратах у тканині печінки, поряд з підвищеною мембранною експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигенів-мішеней у даному випадку, очевидно, також виступають продукти взаємодії метаболітів етанола і клітинних структур. Це підтверджується кореляцією кількості ацетальдегід-білкових комплексів у біоптатах печінки з показниками активності захворювання.
У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових прозапальних цитокінів: інтерлейкіна-1(МУЛ-1), МУЛ-2, МУЛ-6, тумор-некротизуючого фактора (ТНФ), що беруть участь у взаємодії імунокомпетентних кліток. Крім того, ТНФ і МУЛ-8 (фактор хемотаксису нейтрофілов) через стимуляцію продукції активних форм кисню й оксиду азоту викликають ушкодження кліток-мішеней, обумовлюючи картину поліорганної недостатності при гострому алкогольному гепатиті.
На стадії цирозу, як могутній стимулятор перерахованих цитокінів, приєднується бактеріальний ендотоксин. Його проникнення в надлишкових кількостях у системну циркуляцію обумовлено підвищеною проникністю кишкової стінки.
Морфологія. Жирова дистрофія (стеатоз печінки). Жирові включення локалізуються переважно в гепатоцитах 2 і 3 зон печіночного ацинуса, у більш важких випадках краплі жиру розподіляються в тканині печінки диффузно. У більшості випадків включення мають великі розміри (крупнокапельне ожиріння чи макровезикулярний стеатоз). Мікровезикулярний стеатоз (дрібнокапельне ожиріння) асоційований з ушкодженням мітохондрій, тому спостерігається зменшення кількості мітохондріальної ДНК у гепатоцитах.
Алкогольний гепатит. При розгорнутій картині гострого алкогольного гепатиту гепатоцити знаходяться в стані балонної і жирової дистрофії; практично обов'язкова присутність останньої послужило приводом для введення терміна “алкогольний стеатогепатит”
У цитоплазмі гепатоцитов виявляється алкогольний гіалін (тельця Меллори), що являє собою еозинофильні включення, що складаються з конденсованих проміжних мікрофіламентів цитоскелета. Тельця Меллори характерні для алкогольного ураження печінки, однак, також можуть зустрічатися при ПБЦ, хвороби Вільсона-Коновалова, раку печінки і т.д.
Мається в тім чи іншому ступені виражений перивенулярний і перисинусоідальний фіброз переважно навколо центральних вен, осередкова інфільтрація часточок нейтрофілами з некрозом гепатоцитов у зоні інфільтрації. У різному ступені виражені фіброзні зміни і запальна клітинна інфільтрація спостерігаються також у портальних трактах.
Цироз печінки. У початковій стадії цироз звичайно мікронодулярний. Формування вузлів відбувається відносно повільно внаслідок інгибуючої дії алкоголю на регенерацію печінки. У ряді випадків вираженого запалення не спостерігається, що дозволяє припустити можливість розвитку цирозу через стадію перицелюлярного і септального фіброзу.
На пізніх стадіях цироз нерідко здобуває риси макронодулярного, що асоційовано з підвищенням ризику розвитку гепатоцеллюлярної карциноми (ГЦК).
Для АБП характерно помірне відкладення гемосидерина в гепатоцитах і клітках Купфера, обумовлене підвищеним усмоктуванням заліза в кишечнику, високим змістом його в деяких спиртних напоях, гемолізом, портокавальним шунтуванням.
Необхідно розповісти про те, як впливає алкоголь на жінок, тому що жінками, що є продовжувачками роду людського, закладається здоров'я майбутніх поколінь. Стан здоров'я дитини, підлітка якоюсь мірою визначає майбутні можливості дорослої людини.
Алкоголь, негативно позначаючись на здоров'я жінки, порушує і нормальне функціонування її полових органів. От кілька цифр. Відомий російський дослідник С.З.Цуциков спостерігав протягом 5 років 3300 пацієнток, що лікувалися від хронічного алкоголізму. У 85,3 відсотки з них малися хронічні захворювання, причому 40,6 відсотка жінок страждали захворюваннями полової сфери. У цілому, у жінок, що зловживають спиртним, у 2,5 рази частіше, ніж у непитущих, відзначаються різні гінекологічні захворювання. Зловживання алкоголем, руйнуючи організм жінки, виснажує її нервову й ендокринну системи і зрештою приводить до безплідності. Крім того, жінки, що зловживають алкоголем, нерідко ведуть безладне полове життя, що неминуче супроводжується запальними захворюваннями полових органів і закінчується безплідністю.
Стан сп'яніння в момент зачаття може вкрай негативно позначитися на здоров'я майбутньої дитини, тому що алкоголь небезпечний не тільки для полових кліток, що дозрівають, але може зіграти свою фатальну роль і в момент запліднення цілком повноцінних (нормальних) полових кліток. Причому ушкоджуюча сила впливу алкоголю у момент зачаття непередбачена: можуть бути як легкі порушення, так і важкі органічні ураження різних органів і тканин майбутньої дитини.
Період від моменту зачаття до 3 місяців вагітності лікарі називають критичним у розвитку плоду, тому що в цей час відбувається інтенсивна закладка органів і формування тканин. Вживання алкоголю може привести до спотворюючого впливу на плід, причому ушкодження буде тим сильніше, ніж на більш ранньому етапі критичного періоду впливав алкоголь.