МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Методические указания для самостоятельной работы
студентов 6 курса
по специальности «Педиатрия»
Утверждено на методическом заседании кафедры
протокол №2 от 30 августа 2007
Харьков ХГМУ 2007
Раздел І
ОБЩЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Наследственные нарушения обмена аминокислот (первичные аминоацидопатии) — это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов, а основным клиническим проявлением - является метаболическая энцефалопатия. Заболевания этой группы моногенного происхождения и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.
По данным Харьковского центра клинической генетики, заболеваемость первичными аминоацидопатиями (ПА) в нашей области примерно 1 случай на 500 новорожденных (И. В. Новикова, 2005).
Наиболее распространенные ПА:
· фенилкетонурия
· алкаптонурия
· цитруллинемия
· гистидинемия
· гомоцистинурия
· аргининянтарная ацидурия
· тирозинемия
· лейциноз
· некетотическая гиперглицинемия
· цистиноз
Эти заболевания отличаются большим разнообразием течения, прогноз их различен — от вполне благоприятного, даже без лечения, при алкаптонурии (нарушение обмена тирозина) до тяжелейшей психической и физической патологии при гипервалинемии, цитруллинурии и др.
Этиопатогенез
На сегодняшний день известно около 90 наследственных дефектов обмена аминокислот.
Патогенетические звенья первичных аминоацидопатий:
· нарушение поступления в организм той или другой аминокислоты;
· накопление и токсическое влияние метаболитов нарушенного белкового обмена в органах и тканях (в мозге, печени, коже, мышечной и соединительной ткани, в клетках крови и т. п.);
· сбой в звене обменных реакций в случае ограниченного ферментного дефицита.
Выявлены следующие варианты нарушения синтеза ферментов:
1. полная блокада (при патологии структурных генов);
2. снижение активности фермента (при патологии регуляторных генов), в связи с чем одна и та же нозологическая форма неодинаково протекает у разных больных.
Клинические проявления
Все наследственных ферментопатии отличаются наличием скрытого периода, когда болезнь почти не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании биохимических, хроматографических и молекулярно-генетических исследований. Первым клиническим проявлением, позволяющим заподозрить наличие первичной аминоацидопатии, является отставанием в психическом развитии ребенка. Однако степень его проявления может быть различной. Наиболее выраженные изменения присущи некетотической гиперглицинемии, классической форме лейциноза, фенилкетонурии. В случае алкаптонурии, гиперфенилаланинемии и лейциноза интермитирующей формы интеллект практически не страдает.
Точно поставить диагноз позволяет исследование аминокислотного состава и определение их метаболитов в крови и в моче. Важным вкладом в практику медико-генетического консультирования последнего десятилетия стал метод диагностики наследственных заболеваний при амниоцентезе. Исследования амниотической жидкости позволяет диагностировать около 60 наследственных заболеваний обмена в сроки, когда при необходимости можно прервать беременность.
Лечение
Один из основных методов коррекции первичных аминоацидопатий — диетотерапия. Исключение или дозирование продуктов, содержащих аминокислоты, обмен которых нарушен — естественный патогенетический и весьма успешный метод лечения. Однако исключение из рациона грудного ребенка продуктов, богатых белком, неизбежно приведет к нарушению роста и развития. Поэтому в питание добавляются специальные белковые гидролизаты, в которых содержатся все аминокислоты, кроме тех, которые противопоказаны ребенку. Кроме того, в лечении ПА используют различные индукторы или ингибиторы метаболизма, витамины, гормоны и симптоматические препараты.
Тест-контроль к разделу І
1.Наследственными нарушениями обмена аминокислот называют:
A. Вторичные ацидурии
B. Первичные аминоацидопатии
C. Вторичные аминоацидопатии
D. Внутриклеточные липидозы
E. Гликогенозы
2.Какие из перечисленных ниже нозологических форм относятся к наследственным нарушениям обмена аминокислот:
A. Ганглиозидозы, глюкоцереброзидный липидоз, сфингомиелиновый липидоз
B. Абеталипопротеинемия, анальбуминемия, антрансферинемия
C. Гистидинемия, цитруллинемия, лейциноз, алкаптонурия, фенилкетонурия
D. Фруктоземия, галактоземия, целиакия
E. Мукополисахаридозы
3.Какой тип наследования первичных аминоацидопатий:
A. Аутосомно-доминантный
B. Аутосомно-рецессивный
C. Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой
D. Неизвестный
4. Патогенетические звенья развития первичных аминоацидопатий:
A. Нарушение усвоения белкво-липидных комплексов
B. Недостаточность белково-липидных комплексов
C. Накопление ганглиозидов ІІ в ткани мозга
D. Распад ганглиозидов ІІ
E. Нарушение поступления аминокислоты и токсическое влияние ее метаболитов
Раздел ІІ
Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственная задержка психического развития, обусловленная недостаточностью фермента – фенилаланингидроксилазы, необходимой для превращения аминокислоты фенилаланина в тирозин. Накапливающийся фенилаланин (ФА) оказывает токсическое действие на ткань головного мозга.
Болезнь впервые была описана в 1934 А.Фёллингом. Эрвис в 1947 году определил патологический фермент – фенилаланингидроксилазу, который берет участие в гидроксилировании фенилаланина в тирозин. Бикел в 1953 году показал, что ограничение в рационе ФА улучшает психическое развитие.
Частота случаев фенилкетонурии составляет 1:6000 – 1:10 000 новорожденных, независимо от пола и наиболее распространена среди европейцев. Выявлен Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы.
Фенилаланин (ФА) принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Для синтеза белков используется только часть ФА, а основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит характерный "мышиный" запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.
Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания – тетрада признаков:1.Задержка психического развития.
2.Судорожный синдром.
3.Склонность к развитию дерматита.
4.Нарушение пигментного обмена. Дети с ФКУ с бледной кожей, голубыми глазами, в результате снижения меланина в коже.
- От больных с ФКУ исходит специфический «мышиный» запах.
Епилептиформные припадки возникают в виде кивательных, тонических и полиморфных судорог, закатывания глаз, вздрагивания. Такие клинические проявления обусловлены нейротропным влиянием ФПВК, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, а также судорожные припадки. В межприступный период ребенок вялый, отмечается мышечная гипотония. К 3-5 месяцам больной проявляет полное безразличие к окружающим и не узнает родителей. Умственная отсталость достигает степени имбецильности или идиотии, что ведет к инвалидизации.
В настоящее время выделяют 5 нозологических типов фенилкетонурии, обусловленные мутацией различных звеньев биосонтеза кофактора фенилаланингидроксилазы:
· тип I — классическая ФКУ, при которой фермент фенилаланингидроксилаза отсутствует, в крови определяется повышенное содержание фенилаланина, в моче — фенилаланин и его метаболиты (фенилпируват, фениллактат, О-гидроксифенилацетат);
· тип II — вариантная ФКУ, наблюдается дефект фенилаланингидроксилазы, в крови — повышенное содержание фенилаланина, без метаболитов в моче;
· тип III — транзиторная неонатальная ФКУ с дефектом фенилаланингидроксилазы, избытком фенилаланина в крови, без метаболитов в моче;
· тип IV — при котором отсутствует фермент дигидроптеринредуктаза, в крови повышено содержание фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты;
· тип V — связанный с генетическим дефектом синтеза биоптерина, в крови — избыток фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты.
Каждая форма ФКУ характеризуется умственной отсталостью и тяжелой неврологической симптоматикой. Вариантные формы фенилкетонурии резистентны к диетотерапии, которая является основой лечения классической ФКУ.
Фенилкетонурия принадлежит к одной из наиболее распространенных аминоацидопатий. Это стимулировало разработку программы массового выявления среди ФКУ новорожденных, которое осуществляется в 2 этапа:
Первый этап. Скрининговое обследование
Методика. В роддоме проводится на 1-3е сутки от рождения в утренние часы (утром уровень ФА наиболее высокий). Местом пункции является латеральная поверхность линии проведенной от промежутка между IV-м и V-м пальцем и пяткой (не на пяточной кости). Место пункции согревают в течение 3-5мин, не массируя, потом обрабатывают 70% спиртом. Кожу обсушивают и прокалывают скарификатром. Первую каплю крови вытирают, а второй каплей - промачивают хроматографическую бумагу-бланк. Бланк высушивают на воздухе и после – пересылают почтой в специальную лабораторию.