Некоторыми прекрасными примерами иммунологической специфичности являются серологически различающиеся мутанты вируса, возникшие под давлением развивающегося или уже установившегося иммунного ответа. Такие мутанты либо ускользают от нейтрализации антителами, или от распознавания цитотоксическими Т клетками. Вирусы гриппа представляют собой наиболее изученные примеры того, как вирусы, модулируя вирусный антиген и как различные виды хозяев, разнообразя нейтрализующие антитела, совместно эволюционировали (12,13, 27).
Иммунологическое распознавание: Т клетки
Иммунная система реагирует против чужеродных антигенов, а не против своих. Поскольку аутоиммунные заболевания встречаются относительно редко у молодых людей (до тридцати летнего возраста), считали (Burnet, Fenner, Medawar, Lederberg), что иммунная система отличает свое от чужеродного. Считается общепринятым, что решение о принадлежности антигена к своему или чужеродному принимается в тимусе во время Т клеточной дифференциации. Такая центральная толерантность является очень эффективной и предполагает, что созревающие тимоциты особенно чувствительны к уничтожению, если реагируют с собственными антигенами, экспрессированными в тимусе. Данный механизм вступает в действие во время, когда Т клетки становятся иммунокомпетентными, в возрасте плода 7-10 недель у человека и при рождении у мышей (1, 30). Однако, несмотря на то, что не все собственные антигены представлены в тимусе, зрелые Т клетки в реакцию, тем не менее, не вступают. Кроме того, существуют некоторые места, которые не являются
легко доступными для Т клеток. В таких иммунологически привилегированных сайтах собственные, а также чужеродные антигены не распознаются и иммунная реакция не развивается. Для объяснения данных фактов были постулированы механизмы «периферической толерантности», такие как анергия, запрещение, подавление, удаление (31-35). Периферическая Т клеточная толерантность теперь обычно обсуждается в соответствии с теорией двухсигнальной модели индукции (активации) лимфоцитов (9, 10, 34, 35). В данной модели антиген (сигнал 1) без дополнительного лимфокина или другой формы сигнала 2 выключает Т клетки. Антиген вместе с помогающим сигналом 2, оптимально обеспечиваемом профессиональными антиген представляющими клетками (АРС), такими как дендритные клетки, индуцирует Т клетки.
Альтернативная модель распознавания представлена здесь (Табл. 2). Предполагается, что иммунная система не различает между своим и чужеродным, но реагирует против любого антигена в соответствии со следующими шестью принципами. (1) Антиген, который всегда присутствует в тимусе или лимфоидных культурах, уничтожает (специфичные к нему) Т клетки. (2) индукция эффекторных клеток происходит только в организованных лимфоидных органах. Следовательно, (3) антиген должен быть привнесен в лимфоидные органы через кровь или с помощью подвижных антиген представляющих клеток (АРС). (4) Антиген должен войти в соприкосновение с иммунной системой локально (то есть антиген достигает лимфоидных органов из зоны локализованной периферической инфекции и индуцирует иммунный ответ до своего дальнейшего распространения, во избежание чрезмерной индукции иммунного ответа). (5) Правила для индукции Т и В клеточного ответа не являются одинаковыми. В клетки распознают «шаблон» антигена. (6) Антиген является положительным регулятором иммунной системы. Если антиген находится под контролем или выводится из организма, иммунный ответ исчезает. Если антиген персистирует на высоком уровне, результатом является иммунопатология, а персистенция на низком уровне помогает поддерживать протективную иммунологическую память.
Правила индукции зрелых Т клеток.
Цитопатические и, следовательно, опасные инфекционные агенты, такие как вирусы оспы или полиомиелита, обычно являются эффективными индукторами Т и В клеточных ответов. Такие агенты либо инфицируют мигрирующие антиген представляющие клетки (АРС) на периферии и непосредственно в лимфоидных органах, или высвобождают, проявляя цитопатический эффект, антигены, которые поглощаются подвижными АРС (дендритными клетками) с последующей индукцией Т клеток или прямой индукцией В клеток. Напротив, выработка иммунного ответа на растворимые чужеродные антигены, а также на некоторые собственные антигены, не представленные в тимусе, обычно достигается трудно. Намного легче вызвать иммунный ответ, когда мономерный антиген приведен в состояние «подобного инфекционному агенту» при его смешивании с вызывающими воспалительные реакции гранулома-образующими бактериями, либо при агрегировании или абсорбции на гидроокисе алюминия с целью усиления захвата антигена антиген представляющими клетками (1, 8 , 36).
Антигены, не представленные на мигрирующих профессиональных АРС и остающиеся вне лимфоидных органов, Т клетками во внимание не принимаются. Например, цитопатический вирус бешенства в нейронных аксонах (редкая, но обычно летальная инфекция) или нецитопатический вирус папилломы в кератиноцитах (распространенная, но обычно безвредная инфекция) обычно первоначально не принимаются во внимание (игнорируются) Т клетками. Эти вирусы индуцируют иммунный ответ только после того, как соответствующие антигены высвобождаются из разрушенных клеток и захватываются мобильными профессиональными АРС (37). Вероятно, что то же самое является истинным для многих собственных антигенов, которые не экспрессируются и не подбираются в достаточном количестве мобильными профессиональными АРС (38). Следовательно, такие антигены обычно не достигают лимфоидных тканей, не принимаются во внимание (игнорируются) (Табл. 2) и не вызывают никакие аутоиммунные реакции. Данный вывод нашел подтверждение в модельных опытах на трансгенных мышах, у которых вирусный антиген был экспрессирован в панкреатических ?-islet клетках. У таких мышей не вырабатывался диабет и казалось, что они толерантны. Однако после инфицирования некоторых антиген представляющих клеток соответствующим вирусом (в процессе инфицирования организма вирусом), происходила быстрая индукция цитотоксических Т лимфоцитов (CTLs). CTL разрушали ß-islet клетки, что приводило в течение 10 дней к заболеванию диабетом. Не существует, следовательно, явной концептуальной необходимости в особом состоянии, называемом «неспособность к ответу» для Т клеток, имеющих такие специфичности (31-35).
Истощающая (чрезмерная) индукция Т клеток.
Существует вторая, диаметрально противоположная, ситуация, при которой зрелые Т клетки не способны реагировать (Табл.2) (39). Во время течения некоторых генерализованных инфекций, вызываемых нецитопатическими вирусами, например вирусом лимфоцитарного хореоменингита (LCMV) у мышей и вирусом гепатита В или С у человека, все антиген специфические Т клетки могут быть уничтожены. При нормальном течении инфекции индуцируются и становятся эффекторными только от 10% до 30% потенциально реагирующих Т клеток. Большинство из них умирает в течение 2-4 дней, после того, как антиген выводится из организма. Однако избыток антигена на многочисленных АРС в лимфоидных органах, и широкое распространение вируса по периферии (что может произойти при всепоглощающей инфекции нецитопатическим вирусом) может индуцировать все антиген специфические способные к ответу Т клетки. Такие зрелые эффекторные Т клетки вымирают в течение нескольких дней, что приводит к уничтожению данной специфичности из популяции (repertoire).
Примером является инфицирование мышей изолятом вируса LCMV, который способен к быстрому распространению (размножению). Данный изолят вируса с помощью чрезмерной индукции протективного CD8+ Т клеточного ответа и при распространении в тимус может легко установить персистентную вирусную инфекцию (39). Данное явление происходит в случае, когда изолят вводят внутривенно, что способствует его быстрому распространению, а не через местное подкожное введение (Табл. 1). Это может послужить другим примером успешной эволюции вируса и хозяина. В то время, как цитопатические вирусы должны индуцировать ранний эффективный Т клеточный ответ для предотвращения чрезмерной патологии, вызываемой таким вирусом, нецитопатические вирусы с помощью чрезмерной индукции антивирусного протективного CD8+ Т клеточного ответа могут уйти от летального иммунопатологического разрушения инфицированных клеток. Механизмы истощения (чрезмерной индукции), а также вопрос будет ли механизм истощения Т клеток на периферии одинаковым или отличаться от процессов негативной селекции в тимусе, еще предстоит оценить.
В экспериментальных условиях CD4+ хелперные Т клетки могут быть чрезмерно индуцированы при введении низкой или высокой дозы растворимого белкового антигена (1, 40). Однако до сих пор не было показано, что такой процесс происходит естественным образом при всепоглощающей инфекции нецитопатическими вирусами. Разница в индукции CD4+ и CD8+ Т клеток может отражать тот факт, что Т хелперные клетки не участвуют непосредственно в процессе лизиса измененных клеток хозяина и весьма необходимы для развития протективного ответа антител к большинству цитопатических вирусов. Следовательно, их чрезмерная индукция должна быть сведена к минимуму. Такое состояние достигается тем, что антигены, связанные с молекулами МНС 2 класса, в основном располагаются (их нахождение ограничено) в лимфоидных органах, где присутствуют достаточные уровни необходимых интерлейкинов. Напротив, CD8+ Т клетки могут встретить антиген в нелимфоидных органах и умереть от недостатка интерлейкина. Из-за отсутствия CD8+ Т клеток и поскольку Т хелперные и В клеточные ответы сами по себе часто недостаточны для выведения (из организма) цитопатических вирусов, может иметь место хронический иммунный ответ Т хелперных и В клеток. Такой процесс может вызвать избыточное накопление интерлейкинов, а также комплексов антиген-антитело, и привести к хроническому, воспалительному иммунопатологическому заболеванию (41).