Папа римський пішов на сепаратні переговори з імператором, відмовившись на його користь від міст П’яченци, Парми, Модени й зобов'язавшись сплатити викуп; між ними був підписаний у червні 1529 р. Барселонський договір. Франція, покинута італійськими союзниками, уклала з імперією мир у Камбрі (серпень 1529 р.); Франція зберігала Бургундію, але віддавала Фландрію й Артуа, відмовлялася від домагань на Італію; Франциск I повинен був оженитися на сестрі Карла V, а імператор за викуп повертав йому синів. Неаполітанське королівство оголошувалося іспанським володінням, інші італійські держави попадали в залежність (у тій або іншій формі) від імператора.
У лютому 1530 р. у Болоньї Карл V урочисто вінчався італійською й імператорською коронами.
У роки, коли Італія була ареною боротьби між іноземними загарбниками, у країні одержали дуже широке поширення опозиційні й революційні виступи народних мас проти ненависного їм тиранічного режиму й проти хижих феодалів Іспанії й Франції й банд найманців, які вторглися в Італію і довершували своїми систематичними грабежами руйнування країни. У русі брали участь і ті збережені елементи буржуазії, які були відтиснуті від влади й втрачали в обстановці прогресуючого економічного занепаду можливості займатися промисловою й торговельною діяльністю.
Серед народних мас Північної й Центральної Італії були широко поширені єретичні (вальденство, анабаптизм) і реформаційні вчення, ідеї яких ставали гаслами опозиційних рухів і повстань. Опозиційно настроєна частина заможних городян намагалася, використовуючи невдоволення народних мас, відновити республіканські установи й старі комунальні свободи.
В 1506 р. спалахнуло народне повстання проти іноземних загарбників у Генуї, Французи і їхні представники, що підтримували, міський патриціат були вигнані з Генуї. З метою концентрації всієї влади в одних руках в обстановці напруженої боротьби повсталі обрали в 1507 р. дожем фарбаря шовку Паоло да Нові. На допомогу генуезцям прийшли селяни. Людовик XII сам очолив похід проти Генуї. Місто було обложено французькою армією й флотом, а також військами вигнаних представників знаті. Після нерівної боротьби 28 квітня 1507 р. Генуя здалася. Влада французів у Генуї була відновлена, на місто накладена контрибуція.
В 1512 р. проти французів піднялися Брешиа й Бергамо. Повстання були подавлені з винятковою жорстокістю. В 1516 р. народні маси Палермо виступили зі зброєю в руках проти іспанського віце-короля й зруйнували палаци знаті, а в 1517 р. спалахнуло із ще більшою силою повстання, яке охопило значну частину Сицилії. Прибулі з Неаполя війська розправилися з повсталими.
Звістка про розгарбування Риму в 1527 р. послужила поштовхом до нового повстання, яке спалахнуло 16 травня у Флоренції, спрямованому проти Медичі, які були оголошені зрадниками, і проти чужоземних завойовників. Республіка була відновлена. У місті кипіла запекла боротьба між різними соціальним угрупованнями, які прагнули захопити владу у свої руки. Боротьба закінчилася перемогою радикально настроєних дрібних ремісників і торговців, до них примкнули низи міського населення й спочатку частина буржуазії. На початку 1529 р гонфалоньєром республіки був вибраний Франческо Кардуччі. Повсталі відмовилися вступати в будь-які переговори з папою Климентом VII (Джулиано Медичі), який прагнув відновити тиранію. Климент VII сам направив проти Флоренції тільки іспано-імперські війська, які щойно розграбували Рим, приєднавши до них свій власний загін. Проти 40 тис. іспанських і папських солдатів peспубліка могла виставити всього лише 13 тис. професійних воїнів. Оборону Флоренції очолили прихильники республіканського ладу, непримиренні вороги тиранії Медичі й папства – Франческо Кардуччі й Франческо Ферруччі. На Ферруччі, що завдяки своїй мужності й видатному військовому таланту придбав величезний вплив на флорентійців, був покладений обов'язок боротися з ворогом поза стінами обложеного міста, звільняти захоплену ворогом флорентійську територію й постачати Флоренцію продовольством.
Одинадцять місяців тривала облога Флоренції. Плебейські маси, ремісники, селяни, які прийшли сюди з околишніх сіл, героїчно обороняли місто. У цій обороні брав участь і геніальний скульптор Микельанджело, який завідував будівництвом фортифікаційних споруджень. Уряд дістав кошти на утримання військ, продавши конфісковане ним майно зрадників і папську тіару, що перебувала у Флоренції; у багатіїв і духівництва були зроблені примусові позики.
Буржуазія, налякана радикальною політикою уряду, почала відходити від руху. У серпні 1530 р. Ферруччі був убитий, а його загін розгромлений імперськими військами. 12 серпня, незважаючи на героїзм народних мас, що захищали місто, виснажена голодом Флоренція впала. У ній остаточно затвердилися за допомогою Іспанії Медичі, які поширили своє панування майже на всю Тоскану і одержали титул герцогів.
В 1532 р. у стародавньому центрі шовкової промисловості – Лукке вибухнуло велике повстання плебейських мас міста – так зване повстання страччоні (straccioni-мотальники шовку). У цей період у Лукке у зв'язку з різким скороченням виробництва шовку значно погіршилося положення ткачів, і вони почали боротьбу зі скупниками шовкових тканин. Конфлікт швидко переріс у збройний виступ народних мас, які на якийсь час фактично опанували містом. Коли минув період розгубленості патриціату, його представники зібрали військо й 9–10 квітня 1532 р. здобули перемогу над народним ополченням, яке організовували повсталі. Пішли жорстокі репресії, багато учасників повстання були страчені. При владі в республіці міцно затвердився патриціат.
Широка змова з метою звільнення тосканських міст – Флоренції, Пізи, Сієни, Ареццо з-під влади Медичі й відновлення в них незалежних республік була організована в 1546 р. у Лукке. На чолі змови встав Франческо Бурла-Маккі, один з начальників міського ополчення. Він плекав план об'єднання тосканських міст у федерацію, звільнення міст Папської області, які повинні були приєднатися до цього союзу, і обмеження світської влади папи. Бурламаккі зв'язував, таким чином, зі своїм планом ідею об'єднання Північної й Середньої Італії, де він хотів встановити цивільну й релігійну свободу. Змова була видана герцогові Козимо Медичі, який звернувся до імператора Карла V. Бурламаккі був схоплений і страчений.
Італійські війни відновилися в 1536 р., чому передувало заняття імперськими військами Мілану після смерті герцога Ф. Сфорца. Французькі війська окупували П'ємонт і Савойю. В 1538 р. за допомогою папи Павла III між Францією й імперією було укладено в Ніцці перемир'я на 10 років. Вбивство на території Міланського герцогства двох французьких посланників, які направлялися до султана, виявилося приводом до наступної війни (1542–1544 рр.).
Франциск I заручився союзом з герцогом Клеве, королями Данії, Швеції, турецьким султаном; англійський король став на сторону імператора. В 1543 р. франко-турецька ескадра взяла Ніццу, у квітні 1544 р. французькі війська здобули блискучу перемогу над імперськими поблизу Черезоле. У цей же час імперські й англійські війська вторглись на територію Франції.
Мир у Крепі (вересень 1544 р.), підписаний імператором і французьким королем, повторював Камбрейський договір 1529 р. відносно територіальних домагань обох государів; крім того, обидві сторони зобов'язувалися звільнити території, захоплені ними з 1536 р., і домовлялися про спільні дії проти «невірних» (турків). В 1546 р. в Ардре був укладений мир між Францією й Англією.
Однак французькі королі не відмовилися від своїх експансіоністських планів. Відновили війни в Італії між Францією й імперією. В 1547 р. був вбитий герцог Парми (син папи Павла III), і герцогство було зайнято імперськими військами. Римський папа, який прагнув затвердити на герцогському престолі свого племінника з роду Фарнезе, викликав на допомогу французького короля. Це виявилося приводом для воєнних дій, що розгорнулися в 1551 р. між французькими й імперськими військами під стінами Парми й Мирандоли.
В 1553 р. за допомогою турецького флоту Франція відняла Корсику в Генуї (яка перебувала в залежності від іспанських Габсбургів). В 1552 р. при військовій підтримці Франції Сиєна домоглася незалежності, вигнавши зі своєї території іспанців. В 1554 р. Сиєну, обложену іспано-флорентійськими військами, захищав французький гарнізон Б. Монлюка, але у квітні 1555 р. змушений був її здати. У березні 1555 р. французькі війська окупували Касале в П'ємонті. У лютому 1556 р. в абатстві Восель між французьким королем і імператором було укладене перемир'я (по якому П'ємонт і Корсика залишалися у Франції). Але в тому ж році папа Павло IV, що перебував у ворожих відносинах з Карлом V, одержав від французького короля обіцянку ввести в Італію війська для вигнання іспанців. В 1557 р. французька армія, очолена герцогом Ф. Гізом, рушила до Неаполя. Іспанський король Филип II (на користь якого Карл V відмовився від Іспанії, Нідерландів, італійських володінь), на противагу французькій інтервенції в Італію, направив з Південних Нідерландів на територію Франції іспанську армію на чолі з герцогом Савойським (володіння якого були окуповані французами); під погрозою виявився Париж. Розгром французьких військ у Сен-Кантена (серпень 1557 р.) змусив перервати французький похід в Італію.
Після цього іспанці під командуванням намісника Нідерландів герцога Филиберта Савойського вторглись у Францію. Вони прагнули не допустити з'єднання двох французьких армій, однією з яких командував герцог Лотарингії де Гіз, а іншою – маршал де Терма. 13 липня 1558 року поблизу укріплення Гравелин, розташованого в місці впадання ріки Аа в Північне море, відбувся бій між армією де Терма, що нараховувала 8,5 тисячі чоловік, і 10-тисячним загоном Егмонта. В обох арміях боролися німецькі ландскнехти. Де Терма розташовував також французькою, а Егмонт – фламандською й іспанською пехотами. Позиція де Терма, що прагнув піти з награбованим у Фландрії видобутком у міцність Кале, була невдалою, оскільки шлях до відступу йому перекривала ріка Аа. Іспанські війська в Гравелина перепиняли йому шлях до Кале.