Обнаружено, что в ГГНС системе мышей экзогенные тестостерон и прогестерон вызывали, в основном, снижение активности КПН и ФМСФ-КП. Изменение активности исследуемых ферментов при введении половых стероидных гормонов зависели от пола животного и времени после инъекции и, практически, не зависели от дозы вводимого гормона. Наиболее существенное изменение активности КПН и ФМСФ-КП при введении тестостерона и прогестерона выявлено в гипофизе и половых железах у животных обоего пола. Минимальное влияние половых стероидных гормонов на активность ферментов обнаружено в гипоталамусе [78, 256].
Пептидгидролазная активность, способная инактивировать ГРФ, в гипоталамусе была понижена в проэструсе и в первый день диэструса по сравнению с другими стадиями эстрального цикла крыс. Уменьшение такой активности в проэструсе по мнению авторов способствует накоплению ГРФ и ЛГ перед преовуляторным пиком этих гормонов. Сниженная пептидазная активность в гипофизе в первый день диэструса возможно уменьшает деградацию синтезирующихся в нем рецепторов ГРФ, которые синтезируются до проэструса [216].
Общее количество АПФ не изменяется в яичниках крыс в течение эстрального цикла. Растущие и атретические фолликулы характеризуются высоким уровнем АПФ, хотя в преовуляторных фолликулах АПФ либо отсутствует, либо его уровень очень низок. Возможно, что АПФ участвует в ранних стадиях фолликулярного созревания и атрезии [121]. Активность мембраносвязанной формы АПФ в матке крупного рогатого скота значительно выше в диэструсе, чем в эструсе [239]. Активность АПФ в фаллопиевых трубах свиньи была выше в ампулярной части, чем в перешейке независимо от стадии эстрального цикла. В свою очередь, в перешейке фаллопиевых труб наблюдались периодические изменения активности АПФ в ходе цикла: в эструсе и метаэструсе активность была выше, чем в проэструсе [138]. Высокий уровень экспрессии мРНК и высокая активность АПФ обнаружены в конце секреторной фазы в эндометрии матки человека. Предполагается важная роль АПФ в инициации менструации [191].
Высокая концентрация проренина обнаружена в фолликулах яичника человека в середине менструального цикла. У кошек общее количество ренина в яичниках было самым низким в анэструсе, увеличивалось в эструсе и становилось еще большим в период овуляции [235]. Активность плазматического ренина у крыс была увеличена в эструсе по сравнению с проэструсом и диэструсом [130]. Но такие изменения не наблюдались, если крысы были овариоэктомированы. При совместной обработке эстрадиолом и прогестероном таких крыс содержание проренина изменялось подобно тому, как оно менялось в эстральном цикле у интактных животных [130].
Экспрессия мРНК пролилолигопептидазы и активность этого фермента в яичниках крыс увеличивается в лютеальную фазу, что позволяет предположить наличие связи олигопептидазы с формированием и/или регрессией желтого тела [184]. КПМ не обнаруживается в гранулярных клетках растущих и незрелых фолликулов, но появляется в больших количествах на поверхности гранулярных клеток, обработанных лютеинизирующим гормоном, и во время овуляции; обнаруживается в клетках жёлтого тела во время менструации и на ранних стадиях беременности [267].
Таким образом, протеолитическим ферментам, вероятно, принадлежит важная роль в регуляции уровня биологически активных пептидов в организме, а также в различных физиологических процессах, связанных с функцией размножения.
Острая и хроническая алкогольная интоксикация приводит к изменению уровня и/или соотношения уровней многих нейропептидов, что можно рассматривать в качестве одного из первичных патогенетических факторов алкоголизма [88, 186].
Изменение эндогенной опиатной системы у экспериментальных животных при однократном и хроническом контакте с этанолом показано в ряде работ. Однако вследствие использования в них неидентичных фармакологических моделей и антисывороток различной специфичности результаты этих исследований не отличаются однородностью. Так K. Blum описал снижение суммарного содержания энкефалинов и позднее лей-энкефалина в базальных ганглиях мозга золотистых хомячков после добровольного потребления этанола в течение года [102]. В то же время другие авторы не выявили каких-либо изменений в уровне мет-энкефалина в гипоталамусе и лей-энкефалина в стриатуме, гипоталамусе и коре мозга после острого и хронического введения этанола [110, 236]. В то же время указывается на значительное повышение уровня мет-энкефалина в стриатуме в результате однократной инъекции этанола в дозе 2,5 г/кг и выраженное снижение содержания этого пептида в стриатуме, в суммарном препарате продолговатого мозга и моста, в среднем мозге после 4-недельного принудительного введения 20% этанола [241].
Эти данные нашли свое подтверждение в работах Seizinger и соавт., исследовавших региональный уровень α-неоэндорфина, динорфина и мет-энкефалина в мозге крыс после хронического введения этанола в виде компонента жидкой диеты. Такой вид алкоголизации вызывал резкое снижение содержания мет-энкефалина в стриатуме и гипоталамусе, но уровень пептида в среднем мозге и гиппокампе оставался неизменным. Иммунореактивность динорфина и α-неоэндорфина уменьшалась более чем на 50% в гипоталамусе и гиппокампе, но не изменялась в среднем мозге, стриатуме, аденогипофизе и нейроинтермедиальной его доле [243]. Параллельность изменений динорфина и α-неоэндорфина, очевидно, обусловлена наличием у них общего предшественника (проэнкефалина В), в то время как мет-энкефалин является дериватом другого пептида – проэнкефалина А [72, 166].
Стабильное содержание динорфин/α-неоэндорфина в стриатуме в условиях алкоголизации гарантирует и поддерживает нормальную продукцию лей-энкефалина. Неизменный уровень лей-энкефалина на фоне сниженного содержания мет-энкефалина демонстрирует дезинтегрирующие свойства этанола на центральные энкефалинэргические системы мозга. Вероятно, алкоголизация снижает скорость биогенеза мет-энкефалина и увеличивает интенсивность его ферментативной деградации [19, 165].
Большинство исследователей указывают на отсутствие изменений или незначительное снижение иммунореактивности β-эндорфина в гипофизе крыс после однократной инъекции этанола [241, 243]. Однако Gianoulakis и соавт. отмечают значительное снижение β-эндорфин подобной иммунореактивности в аденогипофизе, но не в нейропромежуточной доле [159].
Небольшое уменьшение гипофизарного пула β-эндорфина и повышение его в гипоталамусе на 30% после 14 дней потребления 10% раствора этанола в качестве единственного источника жидкости обнаружили Cheng и соавт.[110], а при употреблении крысами 20% раствора уровень β-эндорфина в промежуточной доле гипофиза крыс снижался более чем на 70% [241]. Повышение уровня β-эндорфина в гипоталамусе после однократной инъекции этанола и снижение его при хроническом потреблении позволяет предположить участие гипоталамических эндорфинэргических путей в реализации эмоциогенных эффектов этанола, причем дифференцированность этой реакции может быть расценена как проявление эмоционально позитивных (острое введение) и эмоционально негативных (хроническое введение) свойств этанола [19].
При однократном введении крысам 20% раствора этанола внутрибрюшинно в дозе 4 г/кг в надпочечниках уже через 15 минут происходило снижение уровня мет-энкефалина, через 1 час после введения этанола величина этого показателя существенно превышала контрольный уровень, а через два часа соответствовала контрольным значениям. В плазме крови животных сразу же после инъекции этанола наблюдалось некоторое повышение концентрации мет-энкефалина, но через 2 часа уровень его был достоверно ниже по сравнению с контролем. Авторы приходят к выводу, что в действии этанола на метаболизм энкефалинов в системе надпочечники – кровь можно выделить 2 фазы: первая характеризуется усиленным высвобождением мет-энкефалина из надпочечников в кровь на фоне неизменной скорости образования пептида, вторая – угнетением высвобождения мет-энкефалина на фоне сначала усиленного, а затем пониженного его образования в ткани надпочечников [15].
Острая алкогольная интоксикация приводила к значительному повышению [94, 159, 222, 261], а хроническая – к уменьшению уровня плазматического β-эндорфина у крыс [94, 104].
Уровень мРНК ПОМК в гипоталамусе крыс возрастал при хронической алкоголизации [95] и значительно уменьшался в случае острой алкогольной интоксикации [268].
Хроническая алкоголизация крыс повышает скорость синтеза denovo ПОМК и пептидов, связанных с β-эндорфином, в промежуточной доле и в аденогипофизе. Несмотря на это, отношение β-эндорфина, определяемого при помощи моноклональных антител к суммарному β-эндорфину + β-ЛПГ резко снижено в передней доле [243].
Считается, что пул биологически активного β-эндорфина уменьшается в обеих долях гипофиза алкоголизированных крыс, но за счет различных механизмов: в аденогипофизе путем замедления энзиматического образования β-эндорфина из предшественника интермедиата β-ЛПГ, а в промежуточной доле – за счет усиления инактивационных преобразований [243].
Острая алкогольная интоксикация самок овариоэктомированных крыс приводит к значительному уменьшению содержания β-эндорфина и мет-энкефалина в гипоталамусе. К тем же результатам приводит подкожное введение эстрадиола. Совместное введение этанола и эстрадиола способствует снижению уровня мет-энкефалина в гипоталамусе и увеличению уровня этого пептида в среднем мозге и гиппокампе, коре больших полушарий. Уровень β-эндорфина в этих условиях понижался в гипоталамусе и среднем мозге. Приведенные результаты показывают, что эстрадиол может значительно модифицировать ответную реакцию опиоидэргической системы на действие этанола [107].