3. Можливим альтернативним аерозольним упакуванням є тара, постачена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульверизатор у вигляді мініатюрного поршневого насоса, що працює від натискання пальцем, нагвинчується на горловину балона (найчастіше скляного). Тонкодисперсний струмінь у таких випадках одержують при сполученні високого гідравлічного тиску, що розвивається насосом, з малим прохідним перетином клапанів (для цього застосовують лазерні технології).
У цей час вартість таких упакувань висока і їхнє застосування економічно ефективно не для всіх препаратів. Для розпилення суспензій з високим змістом твердих речовин, плівкоутворювальних препаратів, пін і інших високов'язких систем подібні насоси непридатні.
4. Стисливі балони виготовляють із еластичних полімерів (поліолефінів, акрілонітрілу, поліефіру, поліуретанових і інших смол). Принцип роботи їх заснований на дії мускульної сили стиску такого балона й видавлюванні продукту через сопло з малим перетином. Такі впакування - найдешевші, однак вони вимагають значних зусиль для приведення їх у дію й роблять грубодисперсні аерозолі.
Всім перерахованим упакуванням властивий один загальний недолік – неможливість досягнення достатнього внутрішнього тиску, порівнянного з тиском, створюваним звичайними аерозольними впакуваннями зі зрідженими пропілентами.
Високодозовані ліпосомні аерозольні фармацевтичні композиції
Винахід може бути використане в медицині для лікування різних захворювань легенів. Композиція містить 12-30 мг/мл циклоспорину А або будезоніду й 130-375 мг/мл фосфоліпіду в надчистій воді. Композиція перебуває в ємності розпилювача. Другий варіант композиції: до близько 21,3 мг/мл циклоспорину А, до близько 160 мг дилауроилфосфатидилхолина/мол початкової концентрації в резервуарі. Третій варіант: до близько 12,5 мг/мл будезонида в до близько 187,5 мг динауроїлфосфатдилхоліну/мол початкової концентрації в резервуарі. Діапазон розміру часток цієї липосомы, обмірюваного по аеродинамічному діаметрі по медіані маси, становить від близько 1,0 мкм до близько 3,0 мкм. Винахід дозволяє одержувати концентровані склади з високими дозами активних речовин, що забезпечує максимальну продуктивність одержуваних на їхній основі аерозольних препаратів. 3 с. і 13 з.п. ф-ли, 13 іл., 2 табл.
ОПИС ВИНАХОДУ
Винахід ставиться до області біохімічної фармакології й медичної хімії. Більш конкретно, справжній винахід ставиться до готових препаративних форм у вигляді високо дозованих ліпосомних аерозолів різних фармацевтичних препаратів, включаючи циклоспорин A і будезонід.
Багато різних захворювань легенів успішно лікуються із застосуванням аерозольних систем доставки лікарських засобів, використовуваних для їхнього нанесення безпосередньо на область легенів. Для доставки подібним шляхом розроблені різні пристрої (наприклад, інгалятор з відміряємою дозою й інгалятор для сухого порошку). Струминні розпилювачі використовувалися в клінічних умовах для аерозольної доставки розчинних у воді ліків і ультратонких суспензій, однак, їхнє застосування з нерозчинними у воді гідрофобними з'єднаннями обмежено.
Розробка ліпосомних препаративних форм, сумісних з аерозольною доставкою, дозволяє струминному розпилювачу доставляти додаткові лікарські засоби. Застосування ліпосом для аерозольної доставки має багато переваг, що включають водну сумісність, уповільнене вивільнення в легенів, що дозволяє підтримувати рівень терапевтичної дози, і крім того, ліпосоми сприяють внутрішньоклітинній доставці, зокрема, до альвеолярних макрофагів.
Ефективність локалізованої, місцевої терапії із застосуванням аерозолів визначається по кількості лікарського засобу, доставленого на ділянку захворювання в обсязі легенів, і існує кілька різних ключових параметрів, які визначають кількість доставки, такі як терапевтична ефективність аерозольної готової препаративної форми. Наприклад, важливими змінними є різні конструкції й варіанти розпилювачів, умови роботи (наприклад, швидкість потоку) і присутність допоміжного устаткування (трубок, з'єднань, пристосування для рота, маски на особу і їм подібні). Таким чином, ефективність виходу аерозолю може бути підвищена шляхом відповідного доповнення до підходящого розпилювача. Невідповідні додаткові пристрої й/або недосконалі параметри можуть негативно відбиватися на інгаліруемих дозах, ділянках доставки й впливати на терапевтичний результат.
Лікарські препарати також є критичним чинником регулювання ефективності виходу аерозолю й аеродинамічних властивостей комплексу лікарського засобу-ліпосоми. Виявлено, що ефективність виходу комплексу лікарський засіб-ліпосоми може бути підвищена шляхом використання ліпосом, отриманих при низьких температурах фазового переходу (див. Waldrep et al., J. of Aerosol Med. 7:1994 (1994) і Waldrep et al., Int'l J. of Pharmaceutics 97: 205-12 (1993)). Додатковий спосіб підвищення виходу аерозольного комплексу лікарський засіб-ліпосоми складається в підвищенні концентрацій лікарського засобу й фосфоліпідів у резервуарі. Розпилення деяких готових препаративних форм із комплексом ліки-ліпосоми при більш ніж 50 мг/мол приводить до засмічення форсунки розпилювача, тоді як порожні готові препаративні форми успішно розпорошуються аж до 150 мг/мол (див. Thomas, et al. Chest, 99: 1268-70 (1991)). Крім того, на експлуатаційні якості аерозолю (вихід і розмір часток) впливають фізико-хімічні властивості, такі як в'язкість і поверхневий натяг. Ці змінні впливають на максимальні концентрації комплексу ліки-ліпосоми з доставкою аерозолю за допомогою струминного розпилювача.
Протизапальні глюкокортикоїди використовуються для лікування астми й інших важких запальних легеневих захворювань протягом уже більше сорока років. Недавно аерозольна глюкокортикоїдна терапія стала використовуватися як один зі шляхів введення. У цей час існує трохи різних, хоча структурно подібних, глюкокортикоїдів з місцевою активністю - наприклад, беклометазон, будезонід, флунізолід, триамцінолона ацетониду і дексаметазону - які підходять для застосування в розпилювачах з відміряною дозою й у розпилювачах для сухого порошку при аерозольному лікуванні астми й інших запальних захворювань легенів. У той час як системні ускладнення, такі як супресія гіпоталамо-гіпофізарної системи, утворення катаракти й інгібірування росту, не є частими ускладненнями при лікуванні астми за допомогою що розпорошуються глюкокортикоїдів, місцеві побічні ефекти у вигляді кандидоза й дисфонии мають місце, що робить необхідним використання додаткових пристосувань. У цей час у Сполучених Штатах не існує глюкокортикоїдних готових препаративних форм, затверджених для застосування розпиленням, хоча ультратонкі суспензії беклометазона й будезоніду застосовуються в Європі й у Канаді.
Справжній винахід ставиться до концентрованих аерозольних складів циклоспорин-A-ліпосоми й будезонід-ліпосоми з високими дозами, які забезпечують максимум продуктивності аерозолю з розміром часток з аеродинамічним діаметром у діапазоні 1-3 мкм по медіані маси (MMAD).
Метою справжнього винаходу є створення високодозованої фармацевтичної ліпосомної аерозольної композиції, що містить у контейнері біля 12-30 мг/мл фармацевтичного з'єднання й біля 130-375 мг фосфоліпіду/мл вихідної концентрації.
Одним з об'єктів винаходу є аерозольна фармацевтична композиція з'єднання-ліпосоми, що містить біля 12-30 мг/мл фармацевтичного з'єднання в до біля 130-375 мг фосфоліпідів/мг вихідної концентрації в резервуарі, де фармацевтичне з'єднання обране із групи протизапальних глюкокортикоїдів, іммуносупресорних з'єднань, противогрибкових з'єднань, антибіотиків, противірусних з'єднань і протиракових з'єднань.
Об'єктом винаходу є також вискодозована ліпосомна аерозольна композиція циклоспорина A (Cs), що містить до близько 30 мг/мл циклоспорину A у до близько 225 мг фосфоліпідів/мл вихідної концентрації в резервуарі.
Відповідно до винаходу пропонується високодозована аерозольна композиція будезонід-ліпосоми (Bud), що містить до близько 15 мг/мл будезоніду в до близько 225 мг фосфоліпідів/мл вихідної концентрації в резервуарі.
У кращому варіанті відповідно до винаходу пропонується високодозована ліпосомна аерозольна композиція циклоспорину A, що містить до близько 20 мг/мл циклоспорину A у до близько 150 мг ділауроілфосфатидилхоліну (DLPC)/мол вихідної концентрації в резервуарі.
У найбільш кращому варіанті відповідно до винаходу пропонується високодозована ліпосомна аерозольна композиція циклоспорину A, що містить до близько 21,3 мг/мл циклоспорину A у до близько 160 мг ділауроілфосфатидилхоліну (DLPC)/мол вихідної концентрації в резервуарі.
Відповідно до винаходу пропонується високодозована аерозольна композиція будезонід-ліпосоми, що містить до близько 15 мг/мл будезоніду в до близько 225 мг ділауроілфосфатидилхоліну (DLPC)/мол вихідної концентрації в резервуарі.
У найбільш кращому варіанті відповідно до винаходу пропонується високодозована аерозольна композиція будезонід-ліпосоми, що містить до близько 12,5 мг/мл будезоніду в до близько 200 мг ділауроілфосфатидилхоліну (DLPC)/мл вихідної концентрації в резервуарі.
Інші фосфоліпіди в готових препаративних формах комплексу будезонід-ліпосоми можуть замінятися на DLPC.
Таким чином, сьогодення винахід пропонує високодозовану аерозольну композицію комплексу протизапальні глюкокортикоїди-, іммуносупресивне з'єднання-, противогрибкове з'єднання-, антибіотик-, противірусне з'єднання- і протиракове з'єднання-ліпосоми, що містить біля 12-30 мг/мл фармацевтичного з'єднання в до біля 130-375 мг фосфоліпіду/мол вихідної концентрації в резервуарі.
Інші додаткові особливості й переваги справжнього винаходу будуть очевидні з наступного опису справжніх кращих втілень винаходу, наведених з метою розкриття винаходу.