29 сентября епископ Мануил прибыл в Петроград и сразу же развернул активную антиообновленческую деятельность, возглавив народное движение верующих. В течение четырех месяцев совершал литургию почти каждый день в разных храмах, выступал с проповедями в защиту Патриаршей церкви, привлёк на свою сторону многих прихожан. Назначил четырёх священнослужителей из числа последовательных сторонников Патриарха Тихона духовниками округов, на которые был разделён город — они принимали покаяние у обновленческого духовенства (которое в бытность Владыки Мануила управляющим епархией осуществлялось публично, перед народом) и выступали с проповедями в храмах. В Патриаршую церковь вернулись также монашествующие Александро-Невской лавры и Новодевичьего монастыря. Обновленцы требовали ареста Владыки, называя возглавлявшееся им движение «мануиловщиной». За 125 дней епископства преосвященного Мануила из 115 обновленческих церквей во владение Патриарха перешло 83 прихода.
Это было победой над расколом, положившей начало борьбе с ним по всей России. В «Очерках по истории русской церковной смуты» содержится такое описание событий осени 1923 г. в Петроградской епархии: «Самым замечательным во всей этой «мануиловской эпопее» было то, что ни у кого (ни у самого владыки, ни у его друзей, ни у его врагов) не было ни малейшего сомнения в том, что в 2-3 месяца епископ со своими помощниками лишатся свободы. Это и создавало в епископе и среди его ближайшего окружения то особое настроение героического подъема, которое как бы возвышает людей над действительностью и над бытом, обновляет их, смывает все мелкое, пошлое, что есть в каждом человеке. Такие минуты не могут длиться очень долго; но тот, кто пережил их, всегда будет вспоминать о них, как о лучших мгновениях своей жизни».
И действительно, епископ Мануил был вновь арестован 3 февраля 1924 г. по обвинению в организации нелегального братства, приговорён к 3 годам концлагерей.
Когда он находился в Соловецком лагере (1924 –1928 гг.), написал ряд работ: «Соловецкий Некрополь», «Соловецкие письма о епископстве», «Новый Соловецкий патерик», «Соловецкие синодики». Даже находясь в заключении, не оставлял он научной и библиографической работы.
После освобождения 28 апреля 1928 года как пользовавшийся уважением верующих церковный деятель был направлен в Серпухов митрополитом Сергием для борьбы против «иосифлянского» движения, получившего значительное распространение в Московской епархии. С октября 1929 года — епископ Серпуховский и Каширский, викарий Московской епархии. В этот период стал автором таких рукописей, как «Патерик Серпуховский», «Синодик Сибирских просветителей, исповедников, подвижников и ревнителей благочестия и боголюбцев, церковных историков и писателей духовных о Сибири».
Во времена тяжёлых гонений на Церковь со стороны государственной власти никакие посулы не смогли увлечь епископа Мануила ни в обновленческий, ни в иосифлянский расколы, потрясавшие Церковь в 20-е гг. ХХ века. Он оказался преданным сыном матери Церкви.
И вновь тюрьмы, лагеря, ссылки… В1931–1932 годах находился в тюрьме, в 1933–1936 годах отбывал заключение в Мариинских лагерях. После освобождения жил в посёлке Завидово Калининской области, в 1937 году составил «Словарь советских сокращений и условных наименований». По просьбе протоирея Сергия Мечёва тайно рукоположил несколько священников. 1 мая 1939 года был арестован по «делу» Истинно-православной церкви. Дал подробные показания, в результате которых рукоположенные им священники были арестованы, а по общине отца Сергия Мечёва был нанесён сильнейший удар. Сам же епископ Мануил был осуждён и приговорён к лишению свободы, отбывал срок в лагерях Канска. Осенью 1944 года был освобождён. В ноябре 1944 – феврале 1945 гг. находился в распоряжении архиепископа Луки (Войно-Ясенецкого) Тамбовской епархии. С 14 февраля 1945 года – епископ Чкаловский. Там судьба свела его с Иваном Снычёвым и Андреем Савиным (бессменным секретарём куйбышевских архиереев). С июля 1945 года – епископ Чкаловский и Бузулукский. С 21 апреля 1946 года – архиепископ. Составил «Патерик Оренбургский», «Патерик Бузулукский», «Алфавитный указатель имён всех святых, местночтимых подвижников и праведников благочестия с X века до 1917 года», написал ряд других работ. В августе 1945 года владыка Мануил взял в свои келейники пономаря Ивана Снычева, будущего митрополита Иоанна, став его духовным наставником и учителем до своей кончины. Позднее митрополит Санкт-Петербургский и Ладожский Иоанн (Снычев) так писал о подвижнике: "Измученный сам, истомленный, он имел внутреннее обаяние, он буквально обдавал теплом всех и согревал каждого. Под суровой, чисто монашеской внешностью, скрывалась горячая, любящая душа... Бездна любви... И тот, кто приходил, окунался в эту любовь, не мог уже отойти". После войны в Оренбурге появилось много людей, у которых не было жилья и средств к существованию. Тогда владыка распорядился во дворе своего дома поставить котёл и варить там еду для бедных. Многим помогали купить билеты, чтобы выехать в другие регионы. Всё это стало одной из причин очередного ареста епископа Мануила. 4 сентября 1948 года владыка Мануил вновь был арестован. Ему ставили в упрёк дискредитацию советской власти благотворительными обедами. 8 месяцев длилось следствие, и, отчаявшись, он подписал всё, что ему предлагали, а именно: завуалированную контрреволюцию и организацию групп против советской власти. 16 апреля 1949 года приговорён к 10 годам лишения свободы и отправлен в Потемские лагеря в Мордовии. В 1955 году был освобождён по амнистии.
Хочется отметить, что владыка Мануил оставался одним из немногих, переживших репрессии и оставшихся в живых архиереев, рукоположенных в довоенное время. В его жизни и деятельности отразилась вся история Русской Православной Церкви советского периода.
С 21 декабря 1955 года после очередного освобождения владыка Мануил был временно управляющим Чебоксарско-Чувашской епархией. С 7 февраля 1956 года – архиепископ Чебоксарский и Чувашский. С 1960 года – кандидат богословия. С 22 марта 1960 года владыка Мануил становится архиепископом Куйбышевским и Сызранским. 5 апреля 1960 г. куйбышевская паства встречала своего нового архипастыря. В Покровском соборе этот 76-летний старец заявил церковному народу: «Не сморите на меня, что я маленький и старенький. Во мне есть ещё силы прославлять Господа». В 1962 году он был возведён в сан митрополита. Митрополит Мануил – автор «Чина архиерейского погребения». Это одна из наиболее значимых работ митрополита Мануила, созданных во время пребывания на Куйбышевской кафедре, работа, задуманная в связи с некоторыми подробностями из области церковной истории. Дело в том, что в допетровские времена существовал особый чин архиерейского отпевания, в отличие от простого иерейского и монашеского. Впоследствии этот чин совсем перестал употребляться, затерялся и забылся, а таким образом, его лишился весь сонм русских православных архиереев. Митрополит Мануил восполнил этот пробел, составил чин архиерейского отпевания, который 13 декабря 1963 года был утверждён Священным Синодом Русской Православной Церкви.
Им составлено первое фундаментальное собрание биографических сведений о всех архиереях Русской Православной Церкви от Крещения Руси до 1965 г. Эта работа "Русские православные иерархи периода 1893 – 1965 гг." была опубликована в ФРГ в 1984 году. Этот выдающийся по своему значению труд стал неотъемлемой частью исторического и духовного наследия Русской Церкви и русской культуры XX века.
За своё короткое правление в Куйбышеве Владыка Мануил сумел расположить к себе паству. Одна из прихожанок вспоминала, каким был тогда митрополит: «Маленького роста, худенький владыка Мануил видом своим производил такое впечатление, как будто ожили давно иссохшие мощи одного из подвижников. Сам он был очень недоволен своим ростом, считая, что мешает благолепию богослужения. И всё-таки в богослужении он словно украшал храм собою, внося в него особый благодатный огонь… Всё в нём было смиренно и просто, ничем он внешне не отличался, но ни в ком другом не видела я такого духовного величия, такого глубокого благоговения к каждому священному слову, к каждому действию». Из воспоминаний митрополита Иоанна Снычева: "Когда владыка благословлял, можно было получить духовное удовольствие и пользу даже издали, наблюдая, как он это делает. Он имел обыкновение положить на мгновение левую руку на голову стоящего перед ним человека и в это время истово, не торопясь, благословлять его. Несмотря на то, что это движение повторялось владыкой тысячи раз, в нём не было ничего шаблонного, стандартного, бездумного. Всякий раз он видел перед собой не часть толпы, не каплю в море, а отдельного человека, в которого нужно влить частицу святительской благодати, чтобы она жила и действовала в нём… Шли к нему разные люди с самыми разнообразными нуждами. Кто приходил просто за духовным советом, а кто и за материальной помощью, а некоторые для исцеления своих телесных недугов. Его ведь считали не только духовным отцом, но и целителем, и прозорливцем… В заботе о людях он совершенно забывал и не жалел себя. Домашний приём настолько был перегружен, что святитель буквально не знал ни минуты покоя…"