Участие аналогов убихинона в переносе электронов в дыхательной цепи митохондрий (стр. 12 из 12)
Ученые стремились улучшить количество и селективность доставки антиоксидантов в митохондрии iv vivo, заменив липофильный монокатион на дикатион (рис.30), который теоретически должен был быть значительно более эффективным. Подобное предположение возникло исходя из уравнения Нернста: на каждое повышение мембранного потенциала на 60мВ дикатионы накапливаются 100-кратном размере внутри митохондрии, (по сравнению с деситекратным увеличение для монокатионов), давая 100-1000 кратное увеличение по сравнению с монокатионами. Подобное увеличение было бы весьма значительным в усовершенствовании разрабатываемой терапии.
Рисунок 36: Моно- и дикатионы трифенилфосфония
Мало что известно про взаимодействие липофильных дикатионов с митохондриальной мембраной и про пределы накопления дикатионов в митохондриях. Было проведено всего несколько экспериментов по взаимодействию дикатионов с митохондриями и ни один из них не показал, что дикатионы накапливаются в соответствии с уравнение Нернста [76]. Липофильные катионы проходять сквозь мембраны за счет гидрофобности катиона и низкой энергии Бора. Энергия Бора для дикатионов в четыре раза выше чем для монокатионов, а значит дикатионы должны быть более гидрофобными, чтоб переноситься через мембраны наравне с монокатионами.
После проведения ряда экспериментов стало ясно, что дикатионы накапливаются в митохондриях при повышении мембранного потенциала примерно на 90-100мВ. Потому нецелесообразно применять дикатионы в роли векторов для доставки антиоксидантов в митохондрии. При низком мембранном потенциале (in vitro) дикотионов значительно больше нежели монокатионов, поэтому дикотионы могут использоваться для измерения мембранного потенциала.
Представляет очень большой интерес изучение как функций и механизмов действия естественных антиоксидантов клетки, так и их аналогов и дальнейшее возможное их терапевтическое применение. Окислительный стресс с накоплением в тканях и биологических жидкостях АФК и вторичных продуктов оксидативно модифицированных молекул обнаружены при многих (более 60) болезнях и патологических синдромах, нередко называемых свободно-радикальной патологией: старении тканей и всего организма, различных злокачественных процессах, хроническом воспалении (ревматоидный артрит, гастрит и язва, колиты, цистит и другие), СПИДе, сахарном диабете, атеросклерозе, последствиях инфаркта и инсульта, катаракте, нейродегенеративных заболеваниях (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера и другие) и многих других. Вот только первично ли возникновение АФК или же накопление их является следствием патогенеза пока не совсем ясно. Несомненно, что избыточность АФК повреждает клетки и тем самым способствует развитию заболеваний, поэтому-то и необходимо изучение и создание новых неприродных антиоксидантов, которые совместно с клеточными антиоксидантами могли бы поддерживать АФК на допустимом для нормального фнкционирования клетки уровне.
[1] Chen, L.B., Summerhayes, I.C., Johnson, L.V., Walsh, M.L., Bernal, S.D., and Lampidis, T.J. (1982) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 46, 141–155
[2] Heggeness, M.H., Simon, M., and Singer, S.J. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 3863–3866
[3]Ball, E.H. and Singer, S.J. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 123–126
[4] Johnson, L.V., Walsh, M.L., and Chen, L.B. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77,990–994
[5] Тихонов А. Н.// СОЖ, 1999,№ 6, с.17 - 24.
[6]Kunau W.-H., Buhue S., De La Garza M. et al. // Biochem. Soc. Trans. 1988, 16, p. 418-420.
[7] Hackenbrock, C.R., Chazotte, B., and Gupte, S.S. (1986) J. Bioenerg. and Biomembr. 18,331–368
[8] Chazotte, B. and Hackenbrock, C.R. (1991) J. Biol. Chem. 266, 5973–5979
[9] Ferreira G. C., Pratt R. D., Pedersen R. L // J. Biol. Chem. 1989, 264, P. 15628-15633.
[10] Perkins, G., Renken, C., Martone, M.E., Young, S.J., Ellisman, M., and Frey, T. (1997) J. Struct. Biol. 119, 260–272
[11] Fawcett, D.W. (1981) in The Cell (pp. 410–485), W.B.Saunders, Philadelphia
[12] Schatz G., Dobberstein В. // Science. 1996. V. 271, Р. 1519-1526
[13] Neupert W. // Annu, Rev. Biochem. 1997. V. 66. P. 863-917
[14] Pfanner N., Craig Е.A., Malinger A. // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997. V. 13. P. 25-51
[15] Gray, M.W. and Doolittle, W.F. (1982) Microbiol. Rev. 46, 1–42
[16] Gray, M.W. (1992) Int. Rev. Cytol. 141, 233–357
[17] Nass, S. and Nass, M.M.K. Ultramitochondrial fibers with DNA characteristics. J. Cell. Biol. 19, 593–629. 1963.
[18] Palmer, J.D. (1997) Nature 387, 454–455
[19] Lang, B.F., Burger, G., O’Kelly, C.J., Cedergren, R., Golding, G.B., Lemieux, C., Sankoff, D., Turmel, M., and Gray, M.W. (1997) Nature 387, 493–497
[20] Linnane, A.W., Lamb, A.J., Christodoulou, C., and Lukins, H.B. (1968) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 59, 1288–1293
[21] Lamb, A.J., Clark-Walker, G.D., and Linnane, A.W. (1968) Biochim. Biophys. Acta 161, 415–427
[22] Towers, N.R., Dixon, H., Kellerman, G.M., and Linnane, A.W. (1972) Arch. Biochem. Biophys. 151, 361–369
[27] Hatefi Y. // Ann. Rev. Biochem. 1985, 55, p. 1015-1069
[28] Anderson S., De Bruijn H. L, Colison R. A. et al. // J. Mol. Biol. 1982, 156, p. 683-717
[29]Виноградов А. Д., "Биохимия", 1986, т. 51, в. 12, с. 1944-73.
[30] Festenstein G. N., Heaton F. W., Lowe J. S., Morton R. A.,// A constituent of the unsaponifable portion of animal tissue lipids. (λmax 272 mμ.), Biochem. J. 59 (1955) 558-566.
[31] Crane F. L., Hatefi Y., Lester R. L., Widmer C.,// Isolation of a quinone from beef heart mitochondria, Biochem. Biophys. Acta 25 (1957) 220-221.
[32] Wolf D. E., Hoffman C. H., Trenner N. R., Arison B. H., Shunk C. H., Linn B. O., McPherson J. F., Folkers K., //Coenzyme Q. Structure studies on the coenzyme Q group, J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 4750-4752
[33] Ernster L., Lee I.Y., Norling B., Persson B.,// Studies with ubiquinone-depleted submitochondrial particles. Essentiality of ubiquinone for the interaction of succinate dehydrogenase, NADH dehydrogenase, and cytochrome b, Eur. J. Biochem.9 (1969) 299-310.
[34] Mitchell P.,// Protonmotive redox mechanisms of cytochrome b-c1 complex in the respiratory chain: protonmotive ubiquinone cycle, FEBS Lett. 56 (1975) 1-6.
[35] James A. M., Smith R. A. J., Murphy M. P.,// Antioxidant and prooxidant properties of mitochondrial Coenzyme Q, Arch Biochem Biophys. 423(1) (2004 Mar 1) 47-56.
[36] Gibson F,// Chemical and genetic studies on the biosynthesis of ubiquinone by Escherichia coli, Biochem. Soc. Trans. 1 (1973) 317-326.
[37] Turunen M., Olsson J., Dallner G.,// Metabolism and function of coenzyme Q, Biochem. Biophys. Acta 1660(1-2) (2004) 171-99.
[38] Klingenberg M., Huang S. G.,// Structure and function of the uncoupling protein from brown adipose tissue, Biochem. Biophys. Acta 1415 (1999) 271-296.
[39] Fontaine E., Bernardi P.,// Progress on the mitochondrial permeability transition pore: Regulation by complex I and ubiquinone analogs, J. Bioenerg. Biomembranes 31 (1999) 335-345 [40] E. Fontaine, P. Bernardi, Progress on the mitochondrial permeability transition pore: Regulation by complex I and ubiquinone analogs, J. Bioenerg. Biomembranes 31 (1999) 335-345.
[41] D. R. Green, J. C. Reed, Mitichondria and apoptosis, Science 281 (1998) 1309-1312.
[42] L. Walter, V. Nogueira, X. Leverve, M. P. Heitz, P. Bernardi, E. Fontaine, Three classes of ubiquinone analogs regulate the mitochondrial permeability transition pore through a common site, J. Biol. Chem. 275 (2000) 29521-29527.
[43] Q. Chen, E. J. Vazquez, S. Moghaddas, C. L. Hoppel, E. J. Lesnefsky, Production of reactive oxygen species by mitochondria, J Biol Chem. 278(38) (2003 Sep 19) 36027-31.
[44] C. Fluery, B. Mignotte, J. L. Vayssiere, Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling, Biochimie 84(2-3) (2002) 131-141.
[45] Литошенко А. Я.,// Эволюция митохондрий,Цитология и генетика, том 36, № 5, (2002), 49-57
[46] Минченко А.Г.,// Дударева Н.А. Митохондриальный геном, Новосибирск, (1990).
[47] Дымшиц Г.М.,// Сюрпризы митохондриального генома, Природа, №6 (2002), С.10—18
[48] Гвоздев В.А.,// Сорос. образоват. Журн, №10, (1999), С.11—17.
[49] Urso M. L., Clarkson P. M.,// Oxidative stress, exercise, and antioxidant supplementation, Toxicology 189 (2003) 41-54.
[50] Li C., Jakson R. M.,// Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 282 (2002) C227-C241
[51] Ghosh A., Greenberg M. E.,// Calcium signaling in neurons, molecular mechanisms and cellular consequences, Science 268(5208) (1995) 239-247.
[52] Zorov D. B.,. Filburn C. R, Klotz L. O.,. Zweier J. L,. Sollot S. J,// Reactive oxygen species (ROS)-induced ROS release, a new phenomenon accompanying induction of the mitochondrial permeability transition in cardiac myocites, J. Exp. Med. 192 (2000) 1001-1014.
[53] Papa S., Skulachev V. P.,// Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging, Molecular and Cellular Biochemistry, 174 (1997) 305-319.
[54] Виноградов А.Д., Преобразование энергии в митохондриях, // Соросовский образовательный журнал, 1999, №9, с. 11-19.
[55] Кольман Я., Рем К.Г., Рем К.-Г.,// Наглядная биохимия, Издательство:Мир, (2004).
[56] A. Bremer, U. Aebi, The structure of the F-actin filament and the actin molecule, Curr. Opin. Cell Biol. 4 (1992) 20.
[57] H. Chen, S.A. Detmer, A.J. Ewald, E.E. Griffin, S.E. Fraser, D.C. Chan, Mitofusins Mfn1 and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development, J. Cell Biol. 160 (2003) 189
[58] S. Cipolat, O.M. de Brito, B. Dal Zilio, L. Scorrano, OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101 (2004) 15927.
[59] D.W. Cleveland, Microtubule MAPping, Cell 60 (1990) 701.
[60] D.W. Cleveland, K.F. Sullivan, Molecular biology and genetics of tubulin, Annu. Rev. Biochem. 54 (1985) 331.
[61] M.L. Garcia, D.W. Cleveland, Going new places using an old MAP: tau, microtubules and human neurodegenerative disease, Curr. Opin. Cell Biol. 13 (2001) 41.
[62] H. Herrmann, U. Aebi, Intermediate filaments: molecular structure, assembly mechanism, and integration into functionally distinct intracellular Scaffolds, Annu. Rev. Biochem. 73 (2004) 749.
[63] A. Kodama, T. Lechler, E. Fuchs, Coordinating cytoskeletal tracks to polarize cellular movements, J. Cell Biol. 167 (2004) 203.
[64] M.A. McNiven, Dynamin: a molecular motor with pinchase action, Cell 94 (1998) 151.
[65] M. Moritz, D.A. Agard, Gamma-tubulin complexes and microtubule nucleation, Curr. Opin. Struct. Biol. 11 (2001) 174.
[66] M. Schliwa, G. Woehlke, Molecular motors, Nature 422 (2003) 759.
[67]D.I. James, P.A. Parone, Y. Mattenberger, J.C. Martinou, hFis1, a novel component of the mammalian mitochondrial fission machinery, J. Biol. Chem. 278 (2003) 36373.
[68] L. Scorrano, Proteins that fuse and fragment mitochondria in apoptosis: con-fissing a deadly con-fusion? J. Bioenerg. Biomembr. 37 (2005) 165.
[69] J.M. Shaw, J. Nunnari, Mitochondrial dynamics and division in budding yeast, Trends Cell Biol. 12 (2002) 178.
[70] E. Smirnova, L. Griparic, D.L. Shurland, A.M. van der Bliek, Dynaminrelated protein Drp1 is required for mitochondrial division in mammalian cells, Mol. Biol. Cell 12 (2001) 2245.
[71] M.A. Welte, Bidirectional transport along microtubules, Curr. Biol. 14 (2004) R525–R537.
[72] E. A. Liberman, V. P. Topali, L. M. Tsofina, A. A. Jasaitis, V. P. Skulachev, Nature, 222 (1969) 1076-1078.
[73] M. P. Murphy, Investigating mitochondrial radical production using targeted probes, Biochem Soc Trans.32(6) (2004) 1011-4.
[74]Kelso G. F., Porteous C. M., Coulter C. V., Hughes G., Porteous W. K. , Ledgerwood E. C. , Smith R. A. , Murphy M. P., Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties, J Biol Chem. 276(7) (2001) 4588-96.
[75] R. A. Smith, G. F. Kelso, A. M. James, M. P. Murphy, Targeting coenzyme Q derivatives to mitochondria, Methods Enzymol. 382 (2004) 45-67.
[76] Meredith F. ROSS, Tatiana DA ROS†1, Frances H. BLAIKIE, Tracy A. PRIME, Carolyn M. PORTEOUS, Inna I. SEVERINA, Vladimir P. SKULACHEV, Henrik G. KJAERGAARD, Robin A. J. SMITH and Michael P. MURPHY//, Accumulation of lipophilic dications by mitochondria and cells, Biochem. J. (2006) 400, 199–208 (Printed in Great Britain)