Синтез и свойства 4-замещенных 5Н-123-дитиазолов (стр. 5 из 26)
Схема 64
Вторичные амины могут легко раскрывать дитиазольный цикл; одним из примеров такой реакции является первоначальная атака по атому серы с перегруппировкой изоксазолилимино-1,2,3-дитиазолов 119 в цианотиадиазолы 120 при реакции с пиперидином (Схема 65).[60]
Схема 65
При кипячении 4-хлор-5-(4-тозилсульфонилимино)-5Н-1,2,3-дитиазола 121 в диметилформамиде образуются элементная сера (19%) и N'-(4-толилсульфонил)-N,N-диметилцианоформамидин 122 (64%) (Схема 66).[61]
Схема 66
Выделение этого продукта позволило предположить, что диметиламин, образующийся при разложении ДМФА при высокой температуре, принимает непосредственное участие в реакции с имином 121. Действительно, было установлено, что диметиламин, как и другие первичные и вторичные амины, образуют в реакции с имином 121 при комнатной температуре цианоформамидины 123 с хорошими выходами (53-79%).[62]
Наиболее вероятный механизм образования амидинов 123 включает в себя атаку амина по атому серы S-2 1,2,3-дитиазольного цикла с образованием дисульфида 124 и последующее присоединение второй молекулы амина по иминному атому углерода с отщеплением двухатомной серы и молекулы амина, присоединенной к атому серы (Схема 67).
Схема 67
Промежуточное образование дисульфидов типа 124 было доказано их выделением из реакции арилиминодитиолов 117 с различными алкиламинами. Взаимодействие иминов 117 с первичными и вторичными алкиламинами при комнатной температуре приводит к смеси дисульфидов 125 и формамидинов 126 (Схема 68).[62]
Схема 68
Таблица 1 Реакция арилимино-1,2.3-дитиазолов 117 с первичными и вторичными аминами
| № | R1 | Амин (количество эквивалентов) | Выход, % | ||
| 117 | 125 | 126 | |||
| 1 | 4-OMe | Пиперидин (2.05) | 0 | 53 | 32 |
| 2 | 4-OMe | Пирролидин (2.02) | 0 | 65 | 0 |
| 3 | 4-OMe | Пирролидин (3.84) | 0 | 0 | 88 |
| 4 | 4-OMe | Изопропиламин (2.02) | 55 | 14 | 0 |
| 5 | 4-OMe | Морфолин (4.50) | 0 | 0 | 87 |
| 6 | 4-Me | Пиперидин (2.96) | 0 | 0 | 49 |
| 7 | 4-Me | Пирролидин (2.90) | 0 | 0 | 84 |
| 8 | 4-Me | Изопропиламин (2.21) | 49 | 23 | 0 |
| 9 | 4-Me | Морфолин (2.94) | 0 | 0 | 77 |
| 10 | 4-NO2 | Пиперидин (4.10) | 0 | 47 | 47 |
| 11 | 4-NO2 | Пирролидин (2.20) | 0 | 0 | 18 |
| 12 | 4-NO2 | Диэтиламин (7.92) | 0 | 0 | 48 |
| 13 | 4-NO2 | Изопропиламин (2.13) | 47 | 0 | 0 |
| 14 | 4-NO2 | трет-Бутиламин (3.92) | 14 | 0 | 0 |
| 15 | 3-NO2 | Пиперидин (5.84) | 0 | 0 | 26 |
Реакция иминов 117 оказалась чувствительной к стерическим факторам алкиламинов, так примерно половина исходного имина 117 была возвращена из реакции с изопропиламином (примеры 4 и 8), а дисульфид 125 совсем не образуется в реакции с трет-бутиламином (пример 14). В некоторых случаях дисульфид 125 не удается зафиксировать в реакционной среде из-за его быстрого превращения в амидин 126 (см. примеры 6, 7, 9). Вывод о том, что дисульфиды 125 являются промежуточными продуктами для амидинов 126 подтверждается и тем, что выход цианоформамидинов возрастает при уменьшении количества дисульфида. И, наконец, окончательное подтверждение эта гипотеза получила в реакции некоторых дисульфидов 125 с первичными и вторичными аминами, из которых амидины 126 были выделены с выходами до 97%.
Реакция имино-1,2,3-дитиазолов 117 с избытком диалкиламина при комнатной температуре приводит к 4-диалкиламино-5-арилимино-5Н-1,2,3-дитиазолам 96 (Схема 69).[63]
Схема 69
Выходы дитиазолов 96 зависят, как от природы заместителя в фенильном кольце, так и от длины алкильного заместителя у амина. Для реакции соединения 117 (Ar = 2-Cl-5-NO2C6H4) с диэтиламином соответствующий дисульфид 125 был выделен и введен в реакцию с избытком диэтиламина при комнатной температуре, что привело к образованию 4-диалкиламинодитиазола 96 с 26%-ным выходом. Исследование УФ-спектров реакционной массы во времени показало, что стадия превращения имина 117 в дисульфид 125 проходит быстро, за ней следует медленное замыкание нового дитиазольного цикла с образованием 4-диалкиламинопроизводного 96.
Соль Аппеля 1а реагирует с 5-аминопиразолами 127 при комнатной температуре в присутствии 2,6-диметилпиридина, давая, неожиданно, конденсированные 1Н-пиразоло[3,4-d]тиазолы 128.[64] Авторы предполагают, что бициклические соединения образуются в результате спонтанной внутримолекулярной циклизации иминов 129 через промежуточно образующийся интермедиат 130, который в дальнейшем теряет атом серы и хлористый водород (Схема 70).
Схема 70
Очевидно, енаминная часть промежуточного соединения 129 является ответственной за легкость внутримолекулярной циклизации, поскольку имин 131, образующийся из соли Аппеля и 3-амино-1-метилпиразола не дает бициклический 2Н-пиразоло[3,4-d]тиазол по схожему механизму. Термическая стабильность имина 131 объясняется внутримолекулярным взаимодействием S…N, которое стабилизирует молекулу в конформации, препятствующей внутримолекулярной циклизации.[64]
1.2.1.2 Нуклеофильная атака по атому углерода гетероцикла
N-Монозамещенные о-фенилендиамины реагируют с солью Аппеля 1а в хлористом метилене при комнатной температуре с образованием 2-цианобензимидазолов 132 путем термической или катализируемой кислотами перегруппировки промежуточно образующихся имино-1,2,3-дитиазолов 133, которые могут быть выделены из реакционной среды.[65] Механизм этой перегруппировки включает обратимую атаку о-аминогруппы по атому углерода кольца с образованием спиросоединения 134, которое ароматизируется с элиминированием хлористого водорода и молекулы двухатомной серы (Схема 71).
Схема 71
Образование двухатомной серы, S2, зафиксировано получением соответствующих циклоаддуктов в реакции с норборненом и 2,3-дифенилбутадиеном.[65]
Реакция имина 110, полученного из метилового эфира антраниловой кислоты и соли Аппеля, с первичными алкиламинами в тетрагидрофуране при комнатной температуре приводит к 3-алкил-2-цианохиназолин-4(3Н)-онам 135 с высокими выходами.[66] Аналогичным образом были получены 3-алкил-2-цианотиенил[3,2-d]пиримидин-4(3Н)-оны 136 из соответствующих иминов на основе 2-аминотиофенкарбоксилатов 137 (Схема 72).[66, 67]
Схема 72
Производные антраниловых кислот, содержащие в сложноэфирной группе полимерные остатки, были превращены в производные 2-цианохиназолин-4(3Н)-онов реакцией с солью Аппеля и затем с широким кругом алифатических аминов с выходами, близкими к количественным.[68]
Менее нуклеофильные ароматические амины не реагируют с арилиминами 138 даже при температуре кипения растворителя (тетрагидрофурана). Однако, активация положения С-5 дитиазольного цикла кислотой Льюиса, например, четыреххлористым титаном, приводит к получению 4-гидрокси-4-фенилхиназолинов 139 с высокими выходами (58-83%).[69] ЯМР спектры растворов этих соединений в дейтерохлороформе показали, что они существуют в виде равновесной смеси с соответствующими N-(2-бензоиларил)-2-цианамидинами 140 (Схема 73).
Схема 73
Механизм этих превращений включает нуклеофильную атаку первичной аминогруппы на атом углерода С-5 имина с последующим элиминированием молекул хлористого водорода и S2 и замыканием цианоамидинового фрагмента в хиназолиновый цикл.[69]
Реакция иминов 141, полученных из замещенных антранилатов, с этилендиамином приводит к редко встречающимся, однако важным в биологическом отношении, трициклическим 3,3-дигидро-2Н-пиразино[2,1-b]хиназолинам 142 (Схема 74).[70]
Схема 74
Взаимодействие имина 110 с другим диамином - о-фенилендиамином в тетрагидрофуране при комнатной температуре привело к смеси ожидаемого хиназолинона 143 и производному 2-аминохиноксалина 144 (Схема 75).[71]
Схема 75
Оба продукта реакции являются следствием атаки молекулы диамина на атом углерода С-5 дитиазольного цикла с образованием 2-цианохиназолина 143 или 2-цианамидина типа 140, который под действием второй молекулы о-фенилендиамина циклизуется в пиразин 144.
Взаимодействие замещенных иминов 141 с о-аминобензиламином начинается главным образом с атаки алифатического амина по атому серы 1,2,3-дитиазольного цикла с образованием цианотиоформамидинов 145 (выходы 47-68%), и лишь частично - по атому углерода цикла, с образованием новой тетрациклической системы 146, очевидно, через промежуточное образование 2-цианохиназолинона 147 (Схема 76).[71]
Схема 76
Обработка имино 1,2,3-дитиазола 137, полученного из соли Аппеля и метилового эфира 3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты, о-аминобензиламином в тетрагидрофуране привела к получению новой гетероциклической системы 148, в которой тиенопиримидиновое кольцо сконденсировано с хиназолиновым фрагментом.[72] В качестве основного продукта этой реакции был выделен цианотиоформамид 149 (Схема 77), образование которого является результатом двух нуклеофильных атак алифатической части диамина по атому серы иминодитиазольного цикла по механизму, который был приведен выше.