лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-
личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном
и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-
ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием
косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).
Более половины картированных генов клонировано и оха-
рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из
этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих
групп больных, причем количество идентифицированных аллелей
в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-
тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-
ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-
го наследственного заболевания в семьях высокого риска
(см.Главу VII).
Число генов наследственных болезней, локализованных на
каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-
дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк-
турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-
тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют
примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько
крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с
наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень-
ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше
100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно
объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы
в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве-
денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-
личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На-
ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам
1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,
13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не-
которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь-
ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса
- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,
это связано со сравнительно низкой плотностью структурных
генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,
контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель-
но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в
сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа-
ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах
"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза
человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге-
нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото-
му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных
о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме,
распределении в ней структурных и регуляторных генов, их
взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге-
терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене
геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом
методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро-
мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-
века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих
(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).
Другое положение, которое следует напомнить в вводной
части этой главы касается специфичности мутационных повреж-
дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее
(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в
мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-
но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой
уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК
каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,
его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-
твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-
генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов
рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного
гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-
ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,
как правило, направленные на генотипирование наиболее частых
мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-
рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров
(см.Глава YII).
Цитогенетические карты представляют собой один из спо-
собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для
практических целей медико-генетического консультирования и
дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная
классификация не всегда удобна, так как при составлении карт
генов никак не учитывается информация об особенностях коди-
руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-
тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно
иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-
но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-
левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не
всегда классификация по клиническим параметрам может быть
проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-
ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный
характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих
клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются
высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-
бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями
в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу
IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-
ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь
только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-
альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее
обьективная классификация моногенных наследственных болезней
с известными первичными биохимическими дефектами проводится
на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-
том их участия в определенных метаболических циклах.
В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-
рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-
ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены
краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых
классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-
генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-
ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-
ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических
центрах страны проводится не только по клиническим парамет-
рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного
и/или биохимического обследования.
Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-
тов. Болезни накопления.
В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-
ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных
наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.
10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-
зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-
ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-
ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-
боты по картированию соответствующих генов, их клонированию
и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.
Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-
лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-
обходимыми литературными данными.
Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней
( N) - примечания, представленные в конце таблицы).
---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬
Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦
МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦
ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦
2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦
лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991 ¦
Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦ ¦
104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦ ¦
NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦
дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦
301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦
GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦
рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦
208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦ ¦
AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et al.,1991 ¦
лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et al.,1994 ¦
церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et al,1993 ¦
278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et al.,1993 ¦
LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et al.,1988 ¦
¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et al.,1991 ¦
256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et al.,1991 ¦
PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et al.,1991 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et al.,1988 ¦
кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et al.,1991 ¦