230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et. al.,1993 ¦
GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et al.,1987 ¦
варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et al.,1988 ¦
до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et al.,1988 ¦
272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et al.,1989 ¦
HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine et al.,1992¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988 ¦
II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et al.,1990 ¦
268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et al.,1992 ¦
HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et al.,1993 ¦
вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et al.,1993 ¦
272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦ ¦
GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et al.,1985 ¦
сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et al.,1987 ¦
230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et al.,1992 ¦
GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et al.,1994 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et al.,1990 ¦
ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et al.,1994 ¦
245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦ ¦
GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et al.,1989 ¦
метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et al.,1991 ¦
250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦ ¦
ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et al.,1992 ¦
хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et al.,1989 ¦
деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦ ¦
176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦ ¦
PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et al.,1988 ¦
фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦ ¦
171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦ ¦
ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et al.,1989 ¦
вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et al.,1991 ¦
лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et al.,1992 ¦
257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et al.,1992 ¦ ¦
SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et al.,1993 ¦
тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et al,1993 ¦
257220; 18p; ¦ ¦ ¦ ¦
NPC.; ¦ ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Winsor et al.,1978 ¦
тип D, ¦ ¦ ¦ ¦
257250; ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Маннозидоз, альфа B, ¦50-100 случаев¦ ¦Kaneda et al.,1987 ¦
лизосомальный, ¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦
248500; 19p13.2-q12;¦альфа-D-манно-¦ ¦ ¦
MANB.; ¦зидаза B ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Маннозидоз, бета, ¦Очень редко ¦ ¦Lundin,1987 ¦
¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦
248510; chr.4?; ¦бета маннози- ¦ ¦ ¦
MANB1.; ¦даза ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
MASA синдром (сложная¦Редко ¦ ¦Schrander-Stumpel ¦
спастическая парапле-¦ ¦ ¦et al.,1990 ¦ ¦
гия), 303350; Xq28; ¦Маннозосвязыва¦ ¦Rosenthal et al.,1992 ¦
MASA.; ¦ющий лектин248¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз 1; ¦1:100 000, ¦Нонсенс -4; миссенс -3;¦Scott et al.,1991 ¦
Гурлера синдром;Шейе,¦1:600 000-Шейе¦сплайс. -1; дел. 1н. -1¦Scott et al.,1992 ¦
252800; 4p16.3; ¦Альфа-L-идуро-¦Мажорные: W402X (31%), ¦Moskowitz et al.,1993 ¦
IDUA.9; 19 кб, 14экз.¦нидаза 653¦Q70X (15%), P533R (3%) ¦Scott et al.,1993 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз II;¦1:70 000 в Из-¦20% -крупные делеции,из¦Wilson et al.,1990 ¦
Хантера синдром, ¦раиле ¦них 4,5 % -всего гена; ¦Bunge et al.,1993 ¦
309900; Xq28; ¦Идуронат-2- ¦делеции 1-3н-7;миссенс-¦Flomen et al.,1993 ¦
IDS.29; 24 кб, 9 экз.¦сульфатаза 550¦13;нонсенс -4;сплайс.-5¦Hopwood et al.,1993 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз ¦1 : 24 000 в ¦ ¦Kresse et al.,1971 ¦
IIIA,Санфилиппо синд-¦Нидерландах ¦ ¦ ¦
ром A, 252900; ¦(все типы A-D)¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз ¦Наиболее часто¦ ¦Pande et al.,1992 ¦
IIIB,Санфилиппо синд-¦на юге Европы ¦ ¦ ¦
ром B, 252920;Chr.17?¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Zaremba et al.,1992 ¦
C, Санфилиппо синдром¦ ¦ ¦ ¦
C, 252930;Chr.14 или ¦ ¦ ¦ ¦
21?; ¦ ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Robertson et al.,1988a ¦
Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et al.,1988b ¦
252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦ ¦
GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et al.,1991 ¦
Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et al.,1992 ¦
253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et al.,1993 ¦
GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et al., 1989 ¦
Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et al.,1990 ¦
253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et al.,1992 ¦
ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et al., 1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et al.,1985 ¦
Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al., 1987 ¦
253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et al.,1990 ¦
GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et al.,1991 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Сиалидоз типы I и II;¦50-100 случаев¦ ¦Oohira et al.,1986 ¦
липомукополисахаридоз¦ ¦ ¦Klein et al.,1986 ¦
256550; 6p21.3; ¦Нейраминида- ¦ ¦Sasagasako et al.,1993 ¦
NEU.; ¦за-1 ¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Фукозидоз, ¦30-60 случаев ¦Нонсенс - 5:Q351X-мажор¦Fowler et al.,1986 ¦
¦Фукозидаза аль¦ная (20%), E375X, Q77X,¦Kretz et al.,1992 ¦
230000; 1p34; ¦фа-L-1,ткане- ¦W382X, Y211X;делеции -4¦Roychoudhuri et al.,1988¦
FUCA1.10; 23 кб, 8экз¦вая 461¦(экз2-1,1н-3);сплайс.-1¦Seo et al.,1993 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+-------------------------
1) - через ";" указаны различные наименования болезней либо
аллельные варианты
2) - после наименования гена через "." указано количество
идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994г.
3) - размеры генов указаны в килобазах (кб), иногда вместо
размеров гена указаны размеры кДНК или мРНК
4) - размеры белка указаны в правом нижнем углу
5) - при количестве мутаций, меньшем 5, все они указываются
после знака ":", при большем количестве перечисляются
только типы мутаций
96) - частоты заимствованы из сводной таблицы Scriver et al., 189.
Сокращения - взр.- взрослые; дел.- делеция; дупл.- дуплика-
ция; инс. - инсерция; н.- нуклеотиды; сплайс. -
замена нуклеотидов в донорном или акцепторном
сайтах сплайсинга или мутации в интронных об-
ластях, создающие новый сайт сплайсинга; экз.-
экзон
Из таблицы 10.1 следует, что для 29 из 31 лизосомных
болезней определена хромосомная локализация гена, причем в
26 случаях - абсолютно однозначно. 23 лизосомных гена клони-
рованы. Для 20 лизосомных заболеваний описаны различные му-
тантные аллели, что подтверждает правильность идентификация
соответствующих генов (см.Главу III). Для 12 заболеваний на-
йены мажорные мутации в различных популяциях. Для 8 заболе-
ваний общее количество идентифицированных мутаций пока не
превысило шести и, возможно, мажорные мутации для них еще
будут идентифицированы.
Спектр мутаций в разных лизосомных генах очень разнооб-
разен. Так, при болезни Фабри наряду с явным преобладанием
миссенс мутаций обнаружено 14 внутригенных перестроек разме-
рами от 0.4 до 8 кб, многие из которых имеют точки разрыва в
экзоне 2 - области локализации большого числа Alu-повторов.
Сам ген GLA содержит 12 различных Alu-элементов, составляю-
щих около 30% его длины. В местах разрывов часто обнаружива-
ются короткие прямые и обращенные 2-6 нуклеотидные повторы.
Одним из возможных механизмов возникновения структурных пе-
рестроек в данном гене может быть незаконная Alu-Alu реком-
бинация или, что более вероятно, рекомбинация между коротки-
ми повторами. Участие Alu-элементов предполагается также при
возникновении 16-кб делеции промоторной области и первых 5-и
экзонов гена HEXB - мажорной мутации при болезни Зандхоффа.
Нарушение процесса рекомбинации является, по-видимому, при-
чиной возникновения очень большого числа крупных и мелких
делеций в IDS-гене при синдроме Хантера. Высокая концентра-
ция CpG динуклеотидов рассматривается как возможный эндоген-
ный механизм возникновения мажорной среди евреев-ашкенази
мутации P330FS в гене SPDM1 при болезни Ниманна-Пика типа B,
так как эта делеция возникает в районе, где из 10 остатков 9
составляют цистеины.
Делеции целых экзонов или инсерции интронных областей
возникают сравнительно часто в результате точковых мутаций в
донорных или акцепторных сайтах сплайсинга. Примерами являют-
ся мажорная в Японии сплайсинговая мутация, сопровождающаяся
делецией 7-го экзона гена- PPGB, приводящая к галактосиалидо-
зу и сплайсинговая мутация IVS2+1, обусловливающая вырезание
экзона 2 гена GBA при болезни Гоше. Появление в результате
точковой мутации в интронной области нового сайта сплайсинга
также может сопровождаться структурными перестройками. Тако-
ва, в частности, природа 33-нуклеотидной инсерции в гене PSAP
при метахроматической лейкодистрофии, обусловленной дефицитом
SAP1; 24-кб инсерции в гене HEXB при болезни Зандхоффа и
5-нуклеотидной инсерции в гене IDUA при синдроме Шейе. Важно
отметить, что подобные мутации совместимы с образованием не-